Генетика без страху: що варто знати про сучасну діагностику — пояснює експерт ISIDA clinic

Генетичні аналізи давно перестали бути чимось загадковим або страшним. Сьогодні це дієвий інструмент профілактики, планування батьківства і відповідального ставлення до власного здоров’я. Разом з Антоном Бровком, керівником генетичної лабораторії ISIDA clinic, розбираємося, кому і коли варто проходити генетичну діагностику, які міфи досі лякають пацієнтів і чому один тест може визначити майбутнє цілої родини.

ELLE Розкажіть, будь ласка, в яких випадках лікарі рекомендують проведення генетичної діагностики?

Антон Бровко Усіх пацієнтів, яких направляють до нас для генетичного тестування, можна умовно розподілити на три групи: новонароджені та діти, дорослі, а також подружні пари. В межах цих груп є спільні потреби в діагностиці, і якщо узагальнювати, то основними показаннями для проведення генетичної діагностики є:

1.  Сімейний анамнез спадкових захворювань: це випадки онкологічних, неврологічних чи інших генетичних хвороб серед близьких родичів, відомі мутації в роду.
2. Планування вагітності: пара, що планує дитину, може пройти скринінг на носійство рецесивних мутацій (наприклад, муковісцидозу, фенілкетонурії та загалом до 500 і більше різних хвороб). Також сюди відноситься скринінг на хромосомні аномалії в групах ризику, наприклад, за віком. 
3. Підозра на спадкову патологію у пацієнта у випадках, коли наявні ознаки, що вказують на генетичне порушення (наприклад, затримка розвитку, множинні вроджені вади, атиповий перебіг захворювання).
4. Поглиблена пренатальна діагностика: тут ми досліджуємо аномалії, виявлені чи поставлені під питання під час УЗД або біохімічного скринінгу. Показанням стає також вік матері понад 35 років або батька понад 50, а також випадки попередніх вагітностей з аномаліями.

ELLE Тобто дорослі та подружжя — це різні категорії пацієнтів. І відповідно, різний запит на дослідження?

А. Б. Так, ви все правильно зрозуміли. Поясню. Подружжя досліджуються частіше або для того, щоб планувати вагітність і бути впевненими у відсутності в них хромосомних аберацій, або для того, щоб встановити природу раніше виявлених в родині змін на хромосомному чи геномному рівні. Наприклад, керуючись принципом «відповідальне батьківство», знаючи про сучасні можливості науки та медицини (до речі, ці два поняття в наш час вже нероздільні), подружжя проходить обстеження, зокрема, «на генетику» — для виключення або, коректніше сказати, зниження ризику розвитку спадкових захворювань у майбутніх дітей. Або якщо в родині були випадки так званого обтяженого генетичного анамнезу, подружжя хоче убезпечитись від повторення подібних випадків і цілеспрямовано досліджується на конкретне захворювання. Тут ще важливо відрізняти два моменти: носійство спадкового захворювання та спадкова (генетична) хвороба — це різні речі. Носій може і не хворіти, але мати ризик, що захворіє його дитина. Це все в основному якщо говорити про подружні пари.

ELLE А якщо в обох батьків виявлено носійство певної мутації, що далі?

А.Б. Ооооо, це найцікавіша історія! Називається PGD-M (преімплантаційна генетична діагностика моногенних захворювань). Заради цього все і робиться. Тут на повну вмикаються потужності всіх підрозділів клініки: консультації різних лікарів (генетики, репродуктологи, можливо, ендокринологи чи інші — в залежності від мутації, точніше, роду захворювання, яке вона може спричинити), потім репродуктологія, потім біотехнологічна лабораторія (ЕКЗ), потім підключається лабораторія генетики. Ми розробляємо індивідуальний підхід під кожен конкретний випадок, вивчаємо мутацію і оцінюємо можливість її виявити на стадії ембріона, потім, якщо це можливо, тестуємо ембріон, потім досліджуємо решту генома, і нарешті робимо висновок про придатність для переносу).

ELLE А з чим же приходить решта дорослих?

А. Б. В більшості випадків задля підтвердження або виключення спадкового характеру генетичної патології, яку виявили у кровного родича. Така інформація важлива для медико-генетичного консультування родини та складання плану профілактики генетичних захворювань у майбутньому для цієї родини. Авжеж, здорові дорослі не часто задумуються про генетичне обстеження — багатьом притаманно не звертатися за допомогою чи за діагностикою, поки все добре і нічого не тривожить. Проте є нові напрями, можна навіть сказати, тренди в медицині — превентивна медицина. Це система періодичних чекапів для запобігання захворювань. Для різних вікових чи гендерних груп перелік необхідних досліджень буде змінюватись. До списку можуть додаватися і генетичні тести. На жаль, періодичні походи до лікаря досі не в нашій традиції, сподіваюсь, це зміниться. У генетичної діагностики є нюанс, особливість: оскільки генетичні хвороби не лікуються (я маю на увазі зміну «зламаних» генів або хромосом, виправлення мутацій задля усунення причини генетичного захворювання), генетичний апарат людини не змінюється протягом життя, тому і генетичні аналізи в основному виконуються один раз. Звісно, є виключення, такі як моніторинг терапії, приміром, онкологічних захворювань чи дообстеження людини новими інноваційними методами задля вирішення раніше не розв’язаного діагностичного питання. В таких випадках генетичні тести можуть повторювати. Але загалом їх роблять раз на все життя.

ELLE Наведіть, будь ласка, приклади генетичних досліджень, які роблять дорослі саме у вас.

У нас є дві лабораторії: цитогенетична (досліджує хромосоми) і молекулярно-генетична (досліджує на рівні ДНК). А основні напрямки — це каріотипування (встановлення хромосомного набору людини). Пренатальна
діагностика — встановлення хромосомного набору плода, дослідження статевих клітин, виявлення мікроделеційних синдромів, дослідження продуктів запліднення (коли вагітність завмерла), дослідження ембріонів в рамках передімплантаційної генетичної діагностики.

ELLE Які види досліджень ваша лабораторія виконує найчастіше? Чи помічаєте ви певні тенденції, що запит, потреба в тих чи інших дослідженнях зростає? Від чого це, на вашу думку, залежить?

А. Б. На це питання почну відповідати з кінця. Якщо міркувати в розрізі еволюції, то людина не дуже змінилася за останні тисячоліття. Я про те, що і генетика, і хвороби (не лише генетичні, а загалом) залишилися ті самі, але на фоні розвитку науки й медицини та діагностики як її складової може скластися враження, що захворювань стало більше. Ну просто тому, що їх стали виявляти ефективніше. Тому кількість випадків певної хвороби навряд чи істотно зросла. А якщо говорити саме про дослідження, то є, так би мовити, вічна класика на кшталт загальноклінічних аналізів: в контексті генетики це каріотипування. Та як ми вже зазначали, наука не стоїть на місці й пропонує нові технологічні варіанти розв’язання старих питань діагностики. Яскравий приклад — еволюція обстеження вагітних. Спочатку жінок «просто» спостерігали, потім почали ставити на облік і призначати певні аналізи, потім зʼявилися скринінгові програми, підключилась діагностика, інструментальна, лабораторна, зокрема і генетична. Ми навчились робити інвазивну дородову діагностику, брати клітини плоду, амніотичну рідину, клітини плаценти чи навіть пуповинну кров. І таким чином досліджувати генетику вагітності, що розвивається. Потім зʼявилися так звані НІПТи (неінвазивне пренатальне тестування), і тепер не треба робити біопсію тканин плоду та наражати на ризик вагітність: достатньо майбутній мамі взяти кров з вени й виділити ДНК плода для дослідження. Раніше це було дорого, складно, неточно, перевіряли лише на три-пʼять основних синдромів. А сьогодні це абсолютно доступно, значно дешевше, точніше і набагато інформативніше: можна виявити ризики до 70 різних хвороб! І звісно, що на таке тестування буде зростати попит. Це лише перший приклад. Наведу ще один. Це ПГД — передімплантаційна генетична діагностика, яку проводять для того, щоб відібрати здоровий ембріон і підсадити його в порожнину матки під час ЕКЗ. Спочатку досліджували кілька хромосом, виключали синдроми Дауна, Патау, Едвардса і т. ін. Зараз ми проводимо секвенування (розшифровку) всього геному ембріона. Проєкт «геном людини» почався в 1990 році й тривав понад 12 років. Участь брали десятки лабораторій з восьми країн світу. В перерахунку на нинішнє ціноутворення тоді було витрачено до 5 млрд доларів! І все задля того, щоб розшифрувати геном. Зараз умовно така сама задача вирішується однією людиною, одним приладом, за 150 у.о. і за два дні. Чи зміниться попит? Недарма зараз ми вже кажемо «лабораторні послуги». Не «аналізи». В сучасному комерційному світі мають попит найбільш привабливі пропозиції. Будь-яка послуга має бути якісна, дешева, швидка — тоді вона буде користуватися попитом. Але не забуваємо, що є «вічна класика».

ELLE Чи існує статистика кількості досліджень у вашій лабораторії за день, тиждень, місяць?

А. Б. Звісно, є і статистика, і конкретні цифри. Наприклад, за минулий рік через нашу лабораторію пройшло понад шість тисяч зразків. Багато це чи мало? Все відносно. Є тести, які виконуються, так би мовити, вручну. Спеціаліст проводить аналіз за допомогою мікроскопа і візуально оцінює хромосоми людини чи флюоресцентні сигнали від них. Такий аналіз може зайняти від трьох-чотирьох годин до кількох діб. І це без урахування попередньої підготовки. Велику роль відіграє кваліфікація та досвід виконавця, якість пробопідготовки, складність випадку тощо. Навіть погода чи сезон можуть вплинути на швидкість проведення каріотипування: наприклад, у міжсезоння досягти найвищої якості препаратів хромосом важче і, відповідно, довше. Інші аналізи більш автоматизовані, але теж можуть виконуватися протягом днів. Загалом, в такій справі поспішати не варто: ціна помилки занадто висока, адже часто у нас нема ані часу, ані додаткового шансу повторити дослідження, якщо щось піде не так.

ELLE У вашій практиці які хромосомні патології є найбільш розповсюдженими?

А. Б. Треба розуміти, що хромосомні, генні, геномні патології — явище доволі рідкісне. На загальнопопуляційному рівні — у межах 1%. Звісно, для різних груп імовірність щось виявити абсолютно різна. Наприклад, для подружньої пари у віці з діагнозом «непліддя» це близько 6%, у новонароджених з вадами розвитку — до 15%. З появою новітніх методів діагностики частота виявлення може зрости на 50%! Вже точно не жарт, що здоровий — це погано обстежений хворий. Але! Це стосується груп ризику. Загальний рівень залишається в межах 1%. Найбільш розповсюдженими є відомі хромосомні синдроми: трисомія 21-ї хромосоми — синдром Дауна, трисомія 18-ї та 13-ї хромосом — синдроми Едвардса та Патау, синдром Тернера та Кляйнфелтера.  

ELLE В чому ви бачите виклики для галузі, в якій працюєте? Який вектор її розвитку, перспективи в майбутньому? 
А.Б. Загалом, як на мене, ця галузь не відрізняється від інших. Генетичні тести, як і всі послуги, повинні бути якісними, точними, швидкими у виконанні, доступними для всіх в плані вартості і географії, а результати мають бути прозорі і зрозумілі. Тому науковці, лікарі, дослідники, інженери над цим планомірно працюють,  що і реалізується в таких напрямках, наприклад, як секвенування геномів: з роками все точніше, дешевше, швидше. Вектор розвитку заданий в напрямку на більш глибокий рівень досліджень, виявлення звязків між клінічною картиною та певними змінами на рівні генів. Ну і зрештою, нам всім би хотілося, щоб «зламані» гени можна було ремонтувати. Власне перші кроки в терапії деяких генетичних хвороб вже зроблено. І є успіхи наприклад в лікуванні серповидноклітинної анемії із застосуванням CRISPR-терапії. Бачимо стрімкий розвиток
напрямків: фармакогеноміка, персоналізована медицина, секвенування мікробіомів людини, метагеноміка та інтеграція ШІ в гентику по типу AlphaMissence і так далі!
ELLE А які виклики ви бачите для себе особисто чи для ISIDA clinic? Чи є щось, чого вам не вистачає?
А. Б. Чого нам не вистачає… Ми переважною мірою всі біологи, науковці за своєю суттю, люди які захоплюються дослідженням живого. А тому, нам як і всім дорослим дітям завжди мало нових «іграшок». Бо сучасні генетичні (та взагалі і будь які лабораторні) девайси — це дуже складні, дорогі і високотехнологічні рішення. Просто щоб ви орієнтувалися: будь що великого розміру на лабораторному столі коштує десятки тисяч не гривень. А якщо більш серйозно, на моє глибоке переконання, на перше місце треба ставити високу якість і стандартизацію досліджень. Розумієте, немає жодної лабораторії, де будуть всі прилади світу для всіх можливих аналізів . А тому можливості будь-якої лабораторії обмежені або технічним оснащенням, або законодавством, або формою власності, розміром, фінансування і тд. А спільним і доступним для всіх лабораторій може бути система якості та стандартизація. І, відповідно, аналіз кожна окрема лабораторія може зробити
тільки на доступному їй рівні але однозначно має виконати якісно і за стандартами. Тоді не буде помилок і буде довіра як пацієнтів, так і лікарів, колег в тому числі. Наша задача — весь час працювати над збереженням та підвищенням якості наших аналізів шляхом стандартизації та управління
ризиками.

ELLE З якими найскладнішими випадками ви стикались?

А. Б. Я б не сказав, що якісь випадки можна вважати складними. Я їх називаю цікавими. Тому що складності тут нема. Якщо ти достатньо кваліфікований, то у тебе в арсеналі або є відповідний діагностичний інструмент, або немає. Відповідно ти або виявляєш проблему, або ні. Як я вже казав, наші пацієнти, на щастя, «не балують» нас цікавими випадками. Тому ми шукаємо той 1%. Звісно, бувають реально цікаві кейси, які треба буквально «розплутувати» як детективну історію, проводити різні дослідження, опитувати родичів, залучати додаткових консультантів та спеціалістів. Я не перелічу всі випадки, бо за мої 19 років в ISIDA clinic їх таки було чимало. Але деякі ми, авжеж, пам’ятаємо. Наприклад, ми виявили у плода маркерну (структурно ненормальну) хромосому: тут одразу постає питання про перспективи вагітності. Треба визначити походження «маркера», оцінити, чи він шкідливий — бо це ж додаткова хромосома! Маленький шматочок невідомого походження може містити сотні генів, які можуть вплинути на розвиток дитини. Для ідентифікації тої хромосоми ми застосували і стандартні методи, і додаткові флюоресцентні, і центромеру виявляли, і супутники фарбували сріблом. Навіть вручну мікроманіпулятором «зняли» цю хромосому зі скла (німці мене навчили це робити) і зробили з тої маркерної ділянки індивідуальний діагностичний набір для FISH (флуоресцентної гібридизації in situ) конкретно під пацієнта. В результаті ми не зʼясували походження цієї маркерної хромосоми. Але ми виявили, що вона складається з неспецифічних ділянок геному, там нема генів, вона, ймовірно, утворилася зі супутників однієї з 46 хромосом людини, і головне — вона безпечна. А потім ми ще й у мами таку саму виявили і точно переконались, що жодної загрози вона не несе і вагітність треба зберегти. Наше завдання як генетиків в медицині — вчасно а іноді і завчасно, виявити проблему, дати пацієнту чітку інформацію і запропонувати варіанти дій. Іноді навіть одне просте дослідження дозволяє зняти багато питань — або навпаки, заздалегідь виявити те, що варто тримати під
контролем. Ми не можемо змінити набір генів (на людях такі експерименти поки заборонені), але можемо змінити спосіб життя, підхід до планування родини, а отже — і якість життя загалом. Іноді для цього достатньо лише однієї пробірки з кров’ю чи мазку ватної палички.