ИИ помогает разрабатывать лучшие препараты на основе антител

Антитела вырабатываются не только нашими иммунными клетками для борьбы с вирусами и другими патогенами в организме.

Вот уже несколько десятилетий медицина также использует антитела, полученные с помощью биотехнологии, в качестве лекарств. Это связано с тем, что антитела очень хорошо связываются специфически с молекулярными структурами в соответствии с принципом блокировки и ключа.

Об этом сообщается в статье, опубликованной в Nature Biomedical Engineering.

Их применение варьируется от онкологии до лечения аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных состояний. Однако разработать такие препараты на основе антител непросто. Основным требованием является оптимальное связывание антитела со своей молекулой-мишенью. В то же время лекарственное средство на основе антител должно соответствовать множеству дополнительных критериев. Например, он не должен вызывать иммунный ответ в организме, его следует эффективно производить с использованием биотехнологий, и он должен оставаться стабильным в течение длительного периода времени.

Как только ученые нашли антитело, которое связывается с желаемой молекулярной структурой-мишенью, процесс разработки еще далек от завершения. Скорее, это знаменует начало фазы, в которой исследователи используют биоинженерию, чтобы попытаться улучшить свойства антител.

Ученые во главе с Сай Редди, профессором кафедры биосистемных наук и инженерии ETH Zurich в Базеле, разработали метод машинного обучения, который поддерживает эту фазу оптимизации, помогая разрабатывать более эффективные препараты на основе антител.

Когда исследователи оптимизируют целую молекулу антитела в ее терапевтической форме (то есть не только фрагмент антитела), она обычно начинается с основного кандидата в антитела, который достаточно хорошо связывается с желаемой структурой-мишенью. Затем исследователи случайным образом мутируют ген, несущий план антитела, чтобы произвести в лаборатории несколько тысяч связанных антител-кандидатов. Следующим шагом будет поиск среди них тех, которые лучше всего связаны с целевой структурой.

«С помощью автоматизированных процессов вы можете протестировать несколько тысяч терапевтических кандидатов в лаборатории. Но на самом деле невозможно проверить что-то большее. Обычно лучшая дюжина антител из этого скрининга переходят к следующему этапу и проверяются на соответствие дополнительным критериям», — говорит Редди.

Редди и его коллеги сейчас используют машинное обучение, чтобы увеличить первоначальный набор антител для тестирования до нескольких миллионов.

«Чем больше кандидатов будет на выбор, тем больше шансов найти того, который действительно соответствует всем критериям, необходимым для разработки лекарств», — говорит Редди.

Исследователи ETH представили доказательство концепции своего нового метода, используя лекарство от рака на основе антител Герцептин, которое существует на рынке уже 20 лет.

«Но мы не собирались вносить предложения по его улучшению — нельзя просто изменить одобренный препарат задним числом. Мы выбрали это антитело потому, что оно хорошо известно в научном сообществе, а его структура опубликована в базах данных с открытым доступом», — объясняет Редди.

Исходя из последовательности ДНК антитела к герцептину, исследователи ETH создали около 40 000 родственных антител, используя метод мутации CRISPR, который они разработали несколько лет назад. Эксперименты показали, что 10 000 из них хорошо связываются с рассматриваемым целевым белком, специфическим белком клеточной поверхности.

Ученые использовали последовательности ДНК этих 40 000 антител для обучения алгоритму машинного обучения. Затем они применили обученный алгоритм для поиска в базе данных из 70 млн. потенциальных последовательностей ДНК антител. Для этих 70 млн. кандидатов алгоритм предсказал, насколько хорошо соответствующие антитела будут связываться с целевым белком, в результате чего будет получен список из миллионов последовательностей.

Используя дальнейшие компьютерные модели, ученые предсказали, насколько хорошо эти миллионы последовательностей будут соответствовать дополнительным критериям для разработки лекарств (толерантность, производство, физические свойства). Это уменьшило количество последовательностей-кандидатов до 8 000.

Из списка оптимизированных последовательностей-кандидатов на своем компьютере ученые выбрали 55 последовательностей, из которых можно получить антитела в лаборатории и охарактеризовать их свойства. Последующие эксперименты показали, что некоторые из них даже лучше связываются с целевым белком, чем сам герцептин, а также их легче производить и они более стабильны, чем герцептин.

«Один новый вариант может даже лучше переноситься организмом, чем Герцептин. Известно, что Герцептин вызывает слабый иммунный ответ, но в данном случае это обычно не проблема. Однако это проблема для многих других антител, и ее необходимо предотвратить при разработке лекарств», — говорит Редди.

Ученые ETH теперь применяют свой метод ИИ для оптимизации препаратов на основе антител, которые находятся в клинической разработке. С этой целью они недавно основали дочернюю компанию ETH deepCDR Biologics, которая сотрудничает как с ранними, так и с основанными биотехнологическими и фармацевтическими компаниями для разработки лекарств на основе антител.