Вчені виявили важливий молекулярний шлях для контролю старіння

Дослідження виду аскарид C. elegans показали, що порушення в передачі РНК між клітинами в різних тканинах можуть призвести до скорочення тривалості життя. Клітини в різних тканинах взаємодіють за допомогою спільних молекул РНК. Дослідження, проведене вченими з Університету штату Кампінас (UNICAMP) у Бразилії з використанням аскарид Caenorhabditis elegans, виявило, що порушення цього способу спілкування можуть призвести до скорочення тривалості життя організму. Дослідження нещодавно було опубліковано в журналі Gene. Отримані дані сприяють кращому розумінню процесу старіння та супутніх захворювань.

«Попередні дослідження показали, що деякі типи РНК можуть переноситися з однієї клітини в іншу, опосередковуючи міжтканинну комунікацію, подібну до того, що відбувається, наприклад, з білками та метаболітами. Це вважається механізмом передачі сигналів між органами або сусідніми клітинами. Це частина [фізіопатології] кількох захворювань і нормального функціонування організму», — сказав Марсело Морі, відповідний автор статті та професор Інституту біології (IB-UNICAMP). «Те, що було незрозумілим і тепер нам вдалося довести, так це те, що зміни в шаблоні цієї «розмови» між молекулами РНК можуть впливати на старіння».

Дослідження проводилося в Дослідницькому центрі ожиріння та супутніх захворювань (OCRC) UNICAMP, одному з центрів досліджень, інновацій та розповсюдження (RIDC), фінансованих FAPESP. Він також фінансувався через проєкт, головним дослідником якого є Морі.

«Цей механізм зв’язку має бути добре налаштований, щоб дати організму адекватну тривалість життя. Під час дослідження ми виявили, що якщо будь-яка тканина збільшує свою здатність поглинати деякі типи РНК із позаклітинного середовища, це в кінцевому підсумку впливає на тривалість життя організму», — сказав Морі.

Дослідники продемонстрували, що скорочення тривалості життя пов’язане не лише з порушенням зв’язку на основі РНК між тканинами в одному організмі, додав він, але також зі збільшенням здатності поглинати РНК із середовища – бактерій у мікробіоті, для приклада. Як вони пояснюють у статті: «Наші дані підтверджують уявлення про те, що системна передача сигналів РНК повинна жорстко регулюватися, а дисбаланс цього процесу провокує скорочення тривалості життя. Ми назвали це явище міжклітинним/позаклітинним системним дисбалансом РНК (InExS)».

Порушення правил

Морі пояснив, що на рішення дослідити механізм міжклітинного транспорту РНК надихнуло відкриття РНК-інтерференції, за яке американські вчені Ендрю Фаєр і Крейг Мелло отримали Нобелівську премію з фізіології та медицини 2006 року. Вони ввели дволанцюгову РНК у C. elegans , щоб «заглушити» гени з високою точністю. «Вони виявили, що механізм глушіння впливає на гени в інших тканинах, а також на залучену тканину, і що він передається наступним поколінням», — сказав він.

Відкриття РНК-інтерференції прояснило механізми, що лежать в основі передачі РНК між клітинами організму та між організмом і навколишнім середовищем. Він також релятивізував центральну догму молекулярної біології. До того часу вважалося, що інформація, втілена генетичним кодом, надходить лише від ДНК до РНК, а звідти до білків, але робота Файра та Крейга виявила, що дволанцюгова РНК може блокувати цей потік. Месенджер РНК руйнується РНК-інтерференцією, яка замовчує певні гени, не змінюючи послідовність ДНК, показуючи, що РНК також може виконувати регуляторну функцію в геномі. Хоча геном людини містить близько 30 000 генів, лише деякі з них використовуються в кожній клітині для синтезу білків. Значна частина відіграє регуляторну роль, впливаючи на експресію інших генів.

Баланс — це все

«Ми хотіли зрозуміти, як цей процес може вплинути на важливі фізіологічні функції, пов’язані зі старінням. У C. elegans перенесення РНК між клітинами включає гени, відомі як системні дефекти РНК-інтерференції (SID) [відповідальні за різні етапи поглинання та експорту РНК]. Ми спостерігали, що модель експресії генів, пов’язана з цим шляхом у певних тканинах, змінювалася під час старіння. Матрична РНК, яка кодує білок SID-1 [фундаментальний для клітинного поглинання РНК], наприклад, збільшилася в одних тканинах і зменшилася в інших», — сказав Морі.

Щоб дізнатися більше про роль РНК у міжтканинній сигналізації, дослідники провели експерименти, під час яких вони маніпулювали експресією білка SID-1 у специфічних тканинах C. elegans, таких як нейрональні, кишкові та м’язові клітини, щоб змінити свою функцію.

«Ми виявили, що мутанти без функції SID-1 такі ж здорові, як черв’яки дикого типу, тоді як надмірна експресія SID-1 у кишківнику, м’язах або нейронах скорочує тривалість життя відповідних черв’яків. Ми також виявили, що скорочення тривалості життя корелює з надмірною експресією інших білків у шляху транспорту РНК, таких як SID-2 і SID-5», — сказав він.

Порушення регуляції може полягати в розподілі РНК у тканині. «Щоб порушити регуляцію розподілу РНК у черв’яків, ми збільшили експресію SID-1 у певних тканинах [кишковій системі, м’язах і нейронах] і виявили, що її направлення до певного органу призводить до скорочення тривалості життя», — сказав він.

«Ми також показали, що цей дисбаланс у перенесенні РНК призвів до втрати функції на шляху, який виробляє мікроРНК [невеликі шматочки некодуючої РНК з регуляторною функцією]. Схоже, що більша кількість РНК, транспортованих до цих тканин, створила своєрідну конкуренцію, в якій виробництво мікроРНК програло. Попередні дослідження вже показали, що втрата функції виробництва мікроРНК призвела до скорочення тривалості життя».

Група UNICAMP також досліджувала екзогенний перенос РНК (між зовнішнім середовищем і організмом). Як і в попередніх експериментах, скорочення тривалості життя корелювало з надлишковою експресією SID-2, який опосередковує поглинання РНК з кишківника, і з надмірним виробництвом РНК бактеріями, якими харчуються черв’яки і які потрапляють у кишкову мікробіоту.

«Ми вважаємо, що хробаки можуть використовувати екзогенну РНК для моніторингу мікроорганізмів у навколишньому середовищі, але негативні наслідки можуть виникнути, коли їх тканини поглинають надмірну кількість», — сказав Морі. «Коли ми змусили бактерії в лабораторії експресувати більше дволанцюгової РНК, тривалість життя хробаків зменшилася. Надмірний перенос РНК перешкоджає гомеостазу та ендогенному виробленню РНК, прискорюючи процес старіння».