У США загадкова хвороба кожні два роки паралізує дітей

Десять років тому кілька сотень цілком здорових дітей у США раптом почали відчувати слабкість у кінцівках, наставав параліч. У наступні роки приблизно половині цих дітей була потрібна інтенсивна терапія. Близько чверті потребували штучної вентиляції легень. Деякі померли, у багатьох слабкість та параліч стали постійними. 

Дослідники досить швидко пов’язали цей рідкісний хворобливий стан, схожий на поліомієліт, з вірусом, що викликає респіраторні інфекції, зазвичай легкі застуди: ентеровірус D68, або скорочено EV-D68. Це один із ста з лишком ентеровірусів, споріднений з вірусом поліомієліту. Його ідентифікували кілька десятиліть тому. Коли відбувалися спалахи EV-D68, то частішали і випадки таємничого стану, званого гострим млявим мієлітом, ОВМ. Ця зловісна пара захворювань, як хвиля, накочувала кожні два роки починаючи, ймовірно, з кількох випадків у Каліфорнії у 2012 році. У 2014 році було зареєстровано 120 випадків у 34 штатах. У 2016 році 153 випадки у 39 штатах. У 2018 році 238 випадків у 42 штатах. У проміжні роки було зафіксовано лише кілька десятків випадків, не пов’язаних з EV-D68.

Наступним потенційно небезпечним роком був 2020, але втрутився SARS-CoV-2. В умовах карантинів, масочного режиму, віддаленої роботи та ретельної гігієни при пандемії було порушено нормальний порядок передачі багатьох інших патогенів, у тому числі EV-D68. Тому дослідники почали чекати 2022 року. З моменту останнього сплеску EV-D68 мало пройти чотири роки, а не два, як раніше. Дітей, які не піддавалися дії EV-D68, було навіть більше, ніж зазвичай. Вони були легкою здобиччю для вірусу. 

«Хоча точний час наступного спалаху ентеровірусу D68 передбачити важко, сильні спалахи ентеровірусу D68 і, отже, гострий млявий мієліт, ймовірно, неминучі», — попереджали американські дослідники в коментарі, опублікованому в The Lancet Microbe 2012 року.

Влітку EV-D68 почав себе проявляти. За масштабами це було порівняно з тим, що спостерігалося 2018 року, коли було зареєстровано 238 випадків ОВМ. Циркулюючий штам також був схожим на штам 2018 року. На початку вересня Центри з контролю та профілактики захворювань через свою мережу Health Alert Network розіслали попередження лікарям: EV-D68 розповсюджується по країні, будьте готові до спалаху ОВМ (гострий млявий мієліт).

Але вона так і не сталася. Хвиля EV-D68 піднялася та схлинула, а число ОВМ залишилося невеликим. Якщо подивитися відсоток дітей з респіраторними захворюваннями з позитивним результатом на EV-D68, то передача інфекції у 2022 році виявилася навіть інтенсивнішою, ніж у 2018-му. Як і очікувалося, вірус повернувся після перерви, пов’язаної з пандемією. Але того року було зареєстровано лише 47 випадків ОВМ, а не сотні.

То що сталося? Чому разом із поширенням EV-D68 не стався сплеск ОВМ? Якщо казати коротко, цього ніхто не знає.

Приємний сюрприз та нерозгадана таємниця

«Це справді дивно, — сказав Метью Воут, експерт з дитячих інфекційних захворювань в Університеті Північної Кароліни в Чапел-Хіллі. Він був одним із авторів коментаря у січні 2022 року в журналі The Lancet Microbe. — Я зробив офіційну заяву, думав, що розумію, що відбувається, але помилявся… Я вважав, що 2022 року відбудеться потужний спалах».

І це єдина загадка ОВМ. Чому EV-D68 почав викликати сплески захворюваності на ОВМ у 2014 році? Чому одні діти з EV-D68 (їх більшість) переносять інфекцію легко та одужують, а в інших розвивається параліч? І назріло питання: що буде далі?

У травні 2022 року Воут із колегами надали вичерпні докази того, що за деякими випадками ОВМ стоїть EV-D68. Дослідження, результати якого були опубліковані в журналі New England Journal of Medicine, виявило генетичний матеріал (РНК) та білки EV-D68 у рухових нейронах спинного мозку п’ятирічного хлопчика, який помер у 2008 році від захворювання, схожого на ОВМ. До цього вірус було важко виявити в центральній нервовій системі, він рідко був присутній у спинномозковій рідині, як і вірус поліомієліту.

Воут каже, що готується до сплеску ОВМ у 2024 році, якщо повернеться схема «раз на два роки». Як показує моделювання, EV-D68 проявиться з меншою силою, ніж у 2022 році, але хвиля захворюваності все ж таки буде. Хоча у прогнозах Воут обережний.

«Якщо я й зробив якийсь висновок зі спостережень за циркуляцією респіраторних вірусів з початку пандемії, то він полягає в тому, що коли ми думаємо, що можемо щось передбачити, ми, швидше за все, дуріємося», — сказав він.

З цим згоден Кевін Мессакар, експерт із дитячих інфекційних захворювань у Дитячій лікарні Колорадо, ще один співавтор коментаря від січня 2022 року. «Не думаю, що можна передбачити масштаби повернення ОВМ при сплеску EV-D68», — сказав Мессакар Ars Technica. На його думку, чим намагатись передбачати, краще підготуватися.

Фахівці Центрів з контролю та профілактики захворювань США опублікували щось на кшталт «посмертного» дослідження спалаху 2022 року, що не відбувся. У ході аналізу було ретельно вивчено дані спостережень ОВМ за період з 2018 по 2022 рік. Це дало можливість по-новому поглянути на захворювання та розглянути способи ефективної боротьби з ним. Так, за зазначені роки більш ніж у половині випадків пацієнти з ОВМ спочатку надходили до відділення невідкладної допомоги. Таким чином, лікарі цих відділень стають ключовими працівниками первинної ланки, на яких слід орієнтуватися за потенційних сплесків ОВМ. Крім того, виявилося, що хоча у 2022 році було зареєстровано відносно небагато випадків ОВМ, ці випадки більше скидалися на 2018, що спостерігалися, ніж на випадки 2019-2021 років.

У 2018 та 2022 роках, коли були відзначені хвилі EV-D68, у дітей з ОВМ частіше спостерігалася лихоманка; у них більше слабшали верхні, а не нижні кінцівки; були присутні імунні клітини у спинномозковій рідині. В цілому, уклали дослідники Центрів з контролю та профілактики захворювань, клінічна картина при ОВМ, спричиненого EV-D68, мабуть, відрізняється від ОВМ, спричиненого іншими вірусами або іншими причинами.

Зміни у вірусах

Дослідники також висунули дві основні гіпотези, чому 2022 року не спостерігалося спалаху ОВМ. Перша полягає в тому, що у вірусі відбулися якісь зміни, які зменшили ймовірність його проникнення в центральну нервову систему. «Можливо, віруси EV-D68, що циркулювали у 2022 році, були менш нейротропними або з меншою ймовірністю викликали неврологічні захворювання, ніж віруси 2014, 2016 та 2018 років», — написали експерти під керівництвом епідеміолога Ерін Уайтхаус. респіраторних хвороб

Як повідомив Кеннет Тайлер, завідувач кафедри неврології Медичної школи Колорадського університету, є докази того, що це можливо. Використовуючи ізоляти вірусу EV-D68 2014 року, Тайлер та його колеги показали, що одні віруси легші за інші вражають центральну нервову систему і викликають параліч у мишей. За словами Тайлера, критичні відмінності, ймовірно, полягають у специфічному вірусному білку під назвою VP1, який допомагає вірусу проникати у клітини людського організму.

«Це піддається перевірці: можна подивитися, чи втратили штами 2022 року нейровірулентність чи зберегли, — сказав Тайлер. — Якщо втратили, то чи помітні зміни у VP1 (чи інших білках), які б могли це пояснити». Існує, додав він, логічне еволюційне пояснення, чому це могло статися. EV-D68 не отримує жодної вигоди від зараження центральної нервової системи. Це глухий шлях, принаймні це ускладнює передачу вірусу, враховуючи, що жертва втрачає здатність пересуватися. «Цілком можливо, вірус еволюціонував так, що став менш нейротропним, зберігши при цьому здатність викликати респіраторні захворювання», — сказав Тайлер.

За словами Мессакара, варіабельність спостерігається у вірусів поліомієліту. Існує три штами дикого поліовірусу (тип 1, 2 і 3), які з різною частотою можуть викликати параліч. (Типи 2 і 3 знищені, але тип 1 і штами, отримані з вакцин, існують досі.) Центри з контролю та профілактики захворювань відзначають, що в залежності від штаму параліч настає в діапазоні від одного випадку на 200 до одного випадку на дві тисячі.

Можливо, якісь мутації полегшують проникнення вірусів до центральної нервової системи, але, зазначив Мессакар, можуть бути й інші варіанти. Як вважають дослідники, той факт, що десять років тому EV-D68 став викликати ОВМ, може бути пов’язаний із високим вірусним навантаженням. Європейські вчені припустили, що деякі нові штами EV-D68 можуть реплікуватися та передаватися у більших кількостях. Величезні маси вірусу з більшою ймовірністю можуть перекинутися з дихальних шляхів до центральної нервової системи, що призводить до паралічу.

Поки що на ці запитання немає чітких відповідей. За словами Воута, штами EV-D68, що циркулювали у 2018 році, коли спостерігався сплеск ОВМ, не сильно відрізняються від штамів 2022 року. Дослідники у всьому світі «проаналізували всі ці генетичні послідовності вірусу». Але досі не виявлено конкретної мутації, яка переконливо пояснює раптову появу чи загадкову відсутність сплесків ОВМ, сказав він.

Зміни в імунній відповіді

Воут — прихильник другої гіпотези, висунутої експертами Центрів контролю та профілактики захворювань: зміни відбулися не у вірусі, а в організмі дітей. А саме: внаслідок хвилі респіраторних інфекцій у 2022 році у дітей активізувалися імунні реакції, які, у свою чергу, завадили EV-D68 спровокувати неврологічне захворювання та параліч. Це так звана гіпотеза вірусної інтерференції.

2022 рік став роком респіраторних вірусів. Ще щосили лютував SARS-CoV-2, до нього додалися грип і респіраторно-синцитіальний вірус. Але якщо вірусну інфекцію підхоплює людина, яка незадовго до цього заразилася іншим вірусом, то вроджена імунна відповідь перевищуватиме звичайний рівень. Ця імунна відповідь могла допомогти утримати EV-D68 на його звичному місці — у дихальних шляхах, поза центральною нервовою системою. Воут каже, що має попередні неопубліковані дані, що підтверджують цю гіпотезу. Це попередні дані, підкреслив Воут, але вони цілком заслуговують на увагу, якщо врахувати, на що, як ми знаємо, здатні вроджені імунні реакції: «Тут немає нічого дивного».

Вірусна інтерференція — моя «переважна гіпотеза на даний момент», сказав Воут: «Мені подобається припущення, що в той період циркулювала така велика кількість вірусів, що багато дітей, ймовірно, заздалегідь мали активований захист».

«Я не став би підтримувати цю аргументацію», — заперечив Мессакар. Він зазначив, що спалах EV-D68, мабуть, почався раніше, ніж поширилися респіраторно-синцитіальний вірус та грип. Але що ще дивніше, міркував він, якщо імунну систему дітей було підготовлено заздалегідь, чому стався сплеск респіраторних інфекцій EV-D68? Якби у дітей було посилено вроджені імунні відповіді, «не спостерігалися б і випадки респіраторних захворювань», сказав він. Мессакар та його колеги намагаються відокремити імунні реакції, які борються з респіраторними інфекціями EV-D68, від тих, що борються з неврологічними захворюваннями EV-D68.

Дослідники розглядають різні гіпотези, але вважають, що ключ до всіх питань, що залишилися без відповіді, знаходиться, швидше за все, в їх поєднанні. Вірус постійно змінюється, та імунні реакції дітей постійно змінюються. Вірусний ландшафт постійно змінюється. Деякі діти можуть мати приховану генетичну схильність до ОВМ.

Дослідження продовжуються, але треба готуватися до наступного сплеску ОВМ, кажуть вчені, коли б він не стався. Вкрай важливо оперативно виявляти випадки зараження, оскільки в багатьох дітей розвивається дихальна недостатність, і тоді їх слід госпіталізувати для спостереження. Також важливо брати мазки з верхніх дихальних шляхів тощо зразки для аналізів.

«Цього сезону не сталося нового сплеску, але для нас це не привід послаблювати пильність, — сказав Воут. — З нашого боку це було б повною дурістю… Сподіваюся, я знову помиляюся, слово честі, але не хотілося б опинитися захопленим зненацька».