Зекономити мільярди: як штучний інтелект допомагає створювати ліки

Розробка медичного препарату на усіх етапах дослідження займає 5-10 років і коштує в середньому $2,6 млрд. Фармацевтика, яка й раніше була надзвичайно технологічною галуззю прагне залучити штучний інтелект, щоб скоротити час та витрати. SPEKA спробувала з’ясувати чи вдається це та як ШІ може спростити кожен з етапів.

Як розробляють ліки

Щоб дізнатися, як лікувати захворювання, потрібно встановити його причину, які системи організму вражені та як тіло відповідає на загрозу. Зараз людство доволі точно знає збудники майже всіх інфекційних захворювань.

А ось з вірусними чи неінфекційними хворобами (наприклад, рак, гіпертонія чи цукровий діабет) ситуація значно складніша. Це й пояснює невеликий прогрес у лікуванні.

Вважається, що в організмі людини може бути від 10 тис. до кількох мільярдіврізних білків. Це важливо, бо вони впливають на всі процеси в організмі, наприклад, вивчення функцій навіть невеликої кількості дозволило визначити білки, які відповідають за підвищення тиску або температури. Більшість ліків є низькомолекулярними речовинами, які блокують певний білок в організмі людини. Творці препаратів спочатку вибирають мету — ключовий білок, а потім шукають молекулу, здатну його заблокувати. Такий білок ще називають мішенню, а весь процес drug design.

Чому структура білка така важлива

Щоб знайти речовину здатну заблокувати білок, потрібно знати його тривімірну структуру. Це непросте завдання. Зазвичай їх визначають за допомогою складної сучасної апаратури як електронні мікроскопи та ядерно магнітно-резонансні спектроскопи.

Зараз у найбільшій базі структур білків Protein Data Bank близько 3400 тривимірних структур білків людини. При цьому для людини визначено амінокислотну послідовність близько 76 тис. білків. Вивчення фолдингу білків (згортання в робочу структуру) триває вже десятки років і є однією. з найбільших задач біології.

Найвідоміший проєкт — Folding@Home — розподілена система обчислень, сумарна потужність якої зараз становить близько 118 PFLOPS. Працює вона не методом перебору комбінацій, а розв'язує деякі практичні задачі. Та навіть цих потужностей буде недостатньо.

Як машинне навчання та AlphaFold2 змінив підхід до розробки ліків

Власне тут на допомогу вченим приходить машинне навчання та можливості ШІ.

У листопаді 2020 року в цій галузі стався прорив. У конкурсі з передбачення тривимірних структур білків GASP (Critical Assessment of protein Structure Prediction) компанія DeepMind представила алгоритм AlphaFold 2, який навчився конструювати тривимірні моделі на основі вступних даних про амінокислоти. AlphaFold 2 переміг на конкурсі GASP і набрав 92 бали зі 100. Знаючи лише послідовність амінокислот, програма правильно розташувала у просторі 87% молекул найскладнішого екземпляра.

AlphaFold 2 навчався на відкритій базі зі 170 тис. відомих структур, враховуючи не лише геометричну будову, а й еволюційну близькість білків. В основі програми — рекурентна нейромережа, що створює структуру білка на кшталт графа, в якому амінокислотні залишки — це вершини, а зв'язки між ними — ребра.

Теоретично AlphaFold 2 здатний пророкувати властивості білків і навіть брати участь у створенні штучних білків з певними властивостями або препаратами. Це допоможе у розвитку не лише фармацевтичної промисловості, а й біотехнології, генної інженерії та інших галузей.

Хоча це відносно нова технологія, загалом використання машинного навчання у фармацевтиці почалось ще у 2000-их роках. Одним із перших способів, за допомогою яких штучний інтелект допомагав у цьому, були «графи знань», які дозволяли машинам зчитувати мільйон медичних досліджень та видобувати інформацію про те, скажімо, які білки в крові є біомаркерами, що вказують на наявність або тяжкість захворювання.

У 2020 році компанія Benevolent AI використала цей метод, щоб побачити потенціал барицитинібу, який продають як засіб від артриту, для лікування COVID-19. Також пошук подібних біомаркерів може допомогти виявити ранні стадії важкодіагностованих хвороб, наприклад Альцгеймера.

Віртуальне тестування

Дев'ять із десяти лікарських препаратів не проходять клінічних випробувань. Вони або надто токсичні або неефективні для людей.

Щоб скоротити кількість спроб фармацевтика займається конструюванням ліків (або drug design). Drug design використовує комп'ютерне моделювання, щоб перевірити, як діюча основа препарату взаємодіятиме з ціллю в організмі. За допомогою ML можна зрозуміти без досліджень, які властивості додати препарату, щоб краще взаємодіяв з мішенню.

Дослідники фармацевтичної компанії Berg застосували власну мережу bAIcis для більш точної розробки ліків. Компанія проводить тести на хворих та здорових клітинах пацієнтів, а потім моделює хворі клітини, регулюючи рівень цукру чи кисню. Вчені бачать зміни у метаболізмі чи білкових структурах і розуміють, які чинники впливають. bAIcis також використовує генетичні дані пацієнтів, об'єднуючи їх у систему, щоб знаходити взаємозв'язки між спадковою схильністю до хвороб та біомаркерами у клітинах.

Хто створює нейромережі для медицини

Багато фармацевтичних фірм зробили інвестиції в розробку моделей ШІ для медицини. З’явились також і стартапи, зокрема Recursion, Genesis Therapeutics, Insilico, Relay Therapeutics, та інші. А Nvidia, яка виробляє графічні процесори, необхідні для роботи моделей інвестувала або уклала партнерські угоди принаймні з шістьма різними біотехнологічними фірмами, орієнтованими на штучний інтелект, включаючи Schrodinger, Genesis, Recursion і Genentech.

Ці моделі працюють з великим спектром даних. зокрема рентгенівськими знімками, генетичними послідовностями та результатами аналізів.

Раніше більшість ліків тестувались на тваринах, однак ці речовини не завжди точно спрацьовують на людях. Штучний інтелект може розв'язати цю проблему.

Також іноді результати аналізу дають можливість покращити підходи до лікування. У 2019 році Owkin, паризька біотехнологія штучного інтелекту, опублікувала звіт глибокої нейронної мережі, навченої прогнозувати виживання пацієнтів зі злоякісною мезотеліомою, раком тканини, що оточує легені, на основі зразків тканин. Алгоритм виявив, що клітини, які найкраще навчилась визначати — це не власне ракові клітини, а не ракові клітини поблизу. Це допомогло команді ввести додаткові клітинні та молекулярні дані та виявити нову мішень для ліків.

Чи здатен штучний інтелект змінити фармацевтику

Генеративні моделі ШІ, такі як Protein SGM є потужними інструментами для проєктування білків, оскільки вони здатні не лише відображати структуру наявних, а й створювати нові із бажаними характеристиками.

Інші дослідження показують, що штучний інтелект може заощадити час і кошти від 25% до 50% на доклінічній стадії розробки ліків, яка може тривати від чотирьох до семи років. Удосконалення можуть змінити продуктивність галузі, але щоб дізнатися напевно, потрібен час. Жоден із нових ШІ-препаратів поки не вийшов на ринок.

Деякі компанії, можливо стануть першими. Insilico Medicine визначила препарат-кандидат, який може бути корисним проти легеневого фіброзу менш ніж за 18 місяців та $3 млн. Препарат нещодавно розпочав 2 фазу випробувань.

Разом з тим індустрія залишає багато викликів. Наприклад, бактерії швидко адаптуються до ліків, які ми використовуємо. Знайти речовину, яка здатна вбити бактерії, нескладно, але майже всі такі речовини є надто токсичними для людини. У ЗМІ постійно з'являються публікації про відкриття нових видів антибіотиків, але як лікарський препарат останній був запроваджений у 2019, а до цього — у 1987 році.

За останнє десятиліття світ побачив низку новаторських нових методів лікування: зокрема діабету та ожиріння, спецтерапії, що залучають імунну систему проти раку; перші клінічні застосування редагування геному. Але шлях розробки ліків загалом залишається надзвичайно повільним. Приблизно 86% усіх препаратів-кандидатів, розроблених між 2000 і 2015 роками, не досягли своїх кінцевих точок у клінічних випробуваннях. Дехто стверджує, що фармацевтика вибрала «плоди з низьких гілок» і залишила хвороби, які важко або неможливо лікувати.

Вчені схильні вважати ШІ поки як покращення, а не фундаментальну зміну в індустрії.

Адже переважно препарати не проходять випробування з таких причин: а) вчені вибирають не ту мету; б) гіпотеза хвороби побудована на неповній/невірній картині захворювання; в) через токсичність речовини. ШІ поки що не може передбачати ці фактори. Тому шанси на успіх у ліків такі самі, як і у препаратів, створених людьми.