Новий антибіотик вбиває хвороботворні бактерії, щадить здорові кишкові мікроби

Дослідники розробили новий антибіотик, який зменшив або усунув резистентні бактеріальні інфекції у мишачих моделях гострої пневмонії та сепсису, зберігаючи здорові мікроби в кишківнику мишей. Препарат під назвою лоламіцин також захищав від вторинних інфекцій, викликаних Clostridioides difficile, поширеною та небезпечною бактеріальною інфекцією, пов’язаною з лікарнею, і був ефективним проти більш ніж 130 мультирезистентних штамів бактерій у культурі клітин.

«Люди починають усвідомлювати, що антибіотики, які ми всі приймаємо, — які борються з інфекціями, а в деяких випадках рятують наші життя — також справляють на нас такий згубний вплив», — сказав професор хімії Урбана-Шампейн Університету Іллінойсу Пол. Гергенротер, який керував дослідженням разом із колишнім докторантом Крістен Муньос.

«Вони вбивають наші корисні бактерії, коли лікують інфекцію. Ми хотіли почати думати про наступне покоління антибіотиків, які можна було б розробити, щоб вбивати патогенні бактерії, а не корисні».

Численні дослідження показали, що пов’язані з прийомом антибіотиків порушення мікробіома кишківника підвищують вразливість до подальших інфекцій і пов’язані з проблемами шлунково-кишкового тракту, нирок, печінки та іншими проблемами.

«Більшість клінічно схвалених антибіотиків вбивають лише грампозитивні бактерії або вбивають як грампозитивні, так і грамнегативні бактерії», — сказав Муньос.

Грампозитивні та грамнегативні бактерії відрізняються за складом клітинної стінки. За словами Муньоса, грамнегативні бактерії мають подвійний шар захисту, тому їх важче вбити.

Кілька доступних ліків для боротьби з грамнегативними інфекціями також вбивають інші потенційно корисні грамнегативні бактерії. Наприклад, колістин, один із небагатьох грамнегативних антибіотиків, дозволених для клінічного застосування, може викликати діарею, пов’язану з C. difficile, і псевдомембранозний коліт, потенційно небезпечне для життя ускладнення. Препарат також має токсичну дію на печінку та нирки, і «тому колістин зазвичай використовується лише як антибіотик останньої інстанції», пишуть дослідники.

Для вирішення багатьох проблем, пов’язаних із невибірковим впливом на грамнегативні бактерії, команда зосередилася на наборі препаратів, розроблених фармацевтичною компанією AstraZeneca. Ці препарати пригнічують систему Lol, транспортну систему ліпопротеїнів, яка є виключною для грамнегативних бактерій і генетично відрізняється у патогенних і корисних мікробів.

Ці препарати не були ефективними проти грамнегативних інфекцій, якщо тільки дослідники спочатку не підірвали ключову захист бактерій у лабораторії. Але оскільки ці антибіотики, як виявилося, розрізняли корисні та патогенні грамнегативні бактерії в експериментах з культурою клітин, вони були багатообіцяючими кандидатами для подальших досліджень, сказав Гергенротер.

У серії експериментів Муньос розробив структурні варіації інгібіторів Lol і оцінив їхній потенціал для боротьби з грамнегативними та грампозитивними бактеріями в культурі клітин.

Дослідники виявили, що одна з нових сполук, лоламіцин, вибірково націлена на деякі «лабораторні штами грамнегативних патогенів, включаючи Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae і Enterobacter cloacae». Лоламіцин не мав помітного впливу на грампозитивні бактерії в культурі клітин. У більш високих дозах лоламіцин знищував до 90% мультирезистентних клінічних ізолятів E. coli, K. pneumoniae та E. cloacae.

Команда повідомила, що при пероральному введенні мишам зі стійкою до ліків септицемією або пневмонією лоламіцин врятував 100% мишей із септицемією та 70% мишей із пневмонією. Було проведено велику роботу, щоб визначити вплив лоламіцину на мікробіом кишківника.

«Мікробіом миші є хорошим інструментом для моделювання людських інфекцій, оскільки мікробіоми кишківника людини та миші дуже схожі», — сказав Муньос. «Дослідження показали, що антибіотики, які викликають дисбактеріоз кишківника у мишей, мають подібну дію на людей».

Лікування стандартними антибіотиками амоксициліном і кліндаміцином спричинило різкі зміни в загальній структурі бактеріальних популяцій у кишківнику миші, зменшивши чисельність кількох корисних мікробних груп, виявила команда.

«На відміну від цього, лоламіцин не викликав різких змін у таксономічному складі протягом триденного лікування або наступного 28-денного відновлення», — пишуть дослідники.

Гергенротер сказав, що потрібні ще багато років досліджень, щоб розширити результати. Лоламіцин або інші подібні сполуки повинні бути протестовані проти більшої кількості штамів бактерій і повинні бути проведені детальні токсикологічні дослідження. Будь-які нові антибіотики також необхідно оцінювати, щоб визначити, як швидко вони викликають стійкість до ліків, проблема, яка рано чи пізно виникає у бактерій, які лікуються антибіотиками.

Дослідження є доказом концепції того, що антибіотики, які вбивають патогенні мікроби, зберігаючи корисні бактерії в кишківнику, можуть бути розроблені для грамнегативних інфекцій — деяких із найскладніших інфекцій для лікування, сказав Гергенротер.