Лікарі шукають ліки проти рідкісних спадкових захворювань

Розкрито динамічну структуру білків FLVCR та їх роль у транспортуванні поживних речовин у наших клітинах. Відомо, що збої в роботі білків FLVCR1 і FLVCR2 призводять до рідкісних спадкових захворювань у людей, які викликають рухові, сенсорні та неврологічні розлади. Однак біохімічні механізми, що стоять за цим, і фізіологічні функції білків FLVCR на сьогодні залишаються незрозумілими.

Міждисциплінарна група дослідників із Франкфурта-на-Майні, Сінгапуру та США тепер розшифрувала тривимірні структури білків FLVCR та їхні клітинні функції. Дослідники показали, що білки транспортують клітинні будівельні блоки холін і етаноламін. Їхні висновки значно сприяють розумінню патогенезу рідкісних захворювань і розробці нових методів лікування.

У лікарняних серіалах, таких як «Скраби» або «Доктор Хаус», лікарі шукають правильні діагнози та можливі методи лікування для пацієнтів з інколи загадковими чи дивними симптомами. Насправді цей процес часто займає роки для тих, хто страждає від рідкісних захворювань. У багатьох випадках ефективних ліків немає, а терапевтичні можливості обмежені.

Приблизно 6-8% населення планети страждає рідкісним захворюванням. Це близько 500 мільйонів людей, хоча кожна з понад 7000 різних хвороб вражає приблизно одну людину з 2000. Оскільки ці захворювання дуже рідкісні, медичні та наукові знання про них обмежені. У світі лише кілька експертів, а соціальна обізнаність відсутня.

Розгадування структури та функції білків для розуміння хвороб і розробки методів лікування

Міжнародна група дослідників під керівництвом Шари Сафаріан, керівника проектної групи в Інституті біофізики Макса Планка, а також незалежного керівника групи в Інституті трансляційної медицини та фармакології Фраунгофера ITMP та Інституті клінічної фармакології Університету Гете у Франкфурті, зараз досліджував структуру та клітинну функцію двох білків, FLVCR1 та FLVCR2, які відіграють причинну роль у низці рідкісних спадкових захворювань. Свої висновки вчені опублікували в престижному журналі Nature.

Порушення роботи FLVCR1 і FLVCR2 через генні мутації спричинюють рідкісні захворювання, деякі з яких призводять до серйозних розладів зору, рухливості та сенсорних розладів, таких як атаксія задньої колони з пігментним ретинітом, синдром Фаулера або сенсорні та вегетативні нейропатії. Останнє може, наприклад, призвести до повної втрати больового відчуття. «При багатьох захворюваннях, у тому числі рідкісних, клітинні структури в нашому організмі змінюються, і це призводить до збоїв у біохімічних процесах», — каже Шара Сафарян. «Щоб зрозуміти розвиток таких захворювань і розробити терапію, нам потрібно знати, як ці білки структуровані на молекулярному рівні і які функції вони виконують у здорових клітинах».

FLVCR1 і FLVCR2 транспортують клітинні будівельні блоки холін і етаноламін

Вчені виявили, що FLVCR 1 і FLVCR2 транспортують молекули холіну та етаноламіну через мембрани наших клітин. «Холін і етаноламін необхідні для важливих функцій організму. Вони підтримують ріст, регенерацію та стабільність наших клітин, наприклад у м’язах, внутрішніх органах і мозку», — пояснює Сафаріан. «Крім того, холін бере участь у жировому обміні та детоксикації печінки. Наше тіло також потребує його для виробництва нейромедіатора ацетилхоліну, який має вирішальне значення для нашої нервової системи та потрібен нашому мозку для контролю органів. Отже, ви можете собі уявити, що збої в роботі білків FLVCR можуть викликати важкі неврологічні та м’язові розлади».

Дослідники використовували мікроскопічні, біохімічні та комп’ютерні методи для дослідження білків FLVCR. «Ми заморозили білки шоком, а потім спостерігали за ними під електронним мікроскопом», — пояснює Ді Ву, дослідник з Інституту біофізики Макса Планка та співавтор дослідження. «Електронний промінь проникає в заморожений зразок, і взаємодія електронів з матеріалом створює зображення». Дослідники беруть багато окремих зображень, обробляють їх і комбінують за допомогою обчислень, щоб отримати 3D-структури білків з високою роздільною здатністю. Таким чином вони змогли розшифрувати структури FLVCR1 і FLVCR2 і побачити, як вони змінюються в присутності етаноламіну і холіну. Комп’ютерне моделювання підтвердило та візуалізувало, як білки FLVCR взаємодіють з етаноламіном і холіном і динамічно змінюють свою структуру, щоб забезпечити транспортування поживних речовин.

Сафаріан резюмує: «Наші відкриття відкривають шлях до розуміння розвитку та прогресування рідкісних захворювань, пов’язаних з білками FLVCR. У майбутньому пацієнти зможуть отримати користь від нових методів лікування, які відновлять якість їхнього життя».