Лікарі розкрили прихований механізм опіоїдної залежності

Опіоїдні рецептори, розташовані в дорсальному ядрі ніжки, унікально сприяють корисним ефектам опіоїдів. Опіоїди, такі як широко прописуваний болезаспокійливий оксикодон, сумно відомі своїм високим потенціалом залежності. У 2022 році передозування опіоїдами забрало життя майже 85 000 людей у ​​США, за даними Центру з контролю за захворюваннями. Незважаючи на це, опіоїди продовжують призначати із занепокоєнням, особливо в південних штатах, головним чином через дефіцит ефективних альтернатив.

Дослідники з MUSC та по всій країні вивчають мозок, щоб краще зрозуміти, що викликає таку залежність від цих препаратів, у надії знайти кращі ліки для зняття болю, які не викликають звикання. Олександр Сміт, доктор філософії, який зараз є доцентом кафедри нейронауки MUSC, зробив новаторське відкриття про те, як опіоїди діють у мозку під час свого постдокторського навчання в лабораторії Пола Кенні, доктора філософії, в медичній школі Ікан на горі Синай.

Нові відкриття в дослідженні мозку

У дослідженні, опублікованому в журналі Science, Сміт і його команда виявили, що недостатньо вивчена область мозку, відповідальна за відразу, дорсальне ніжне ядро, дуже чутлива до опіоїдів. Дивно, але опіоїдні рецептори в цій області мозку унікально реагують на опіоїди, що суперечить поширеній думці про те, що опіоїди діють головним чином через дофамін у мозку. Це відкриття пропонує новий захоплюючий напрямок досліджень.

«Це потенційно недофамінергічний механізм винагороди за опіоїди, чого люди шукали протягом тривалого часу», — сказав Сміт.

Клітини, які вивільняють дофамін, зазвичай перебувають у включеному положенні. Але інша клітина, яка називається гальмівним нейроном, перешкоджає вивільненню дофаміну. На цих інгібіторних клітинах є мю-опіоїдні рецептори, підтип опіоїдних рецепторів. Коли опіоїди зв’язуються з цими рецепторами, це блокує дію гальмівної клітини та дозволяє клітині, що вивільняє дофамін, наповнити ваш мозок нейромедіатором, що покращує настрій. Цей процес називається розгальмуванням.

Новаторські відкриття опіоїдних рецепторів

Команда під керівництвом Сміта та його наставника Пола Кенні виявила, що мю-опіоїдні рецептори є у великій кількості на клітинах дорсального ніжкового ядра. Опіоїдні рецептори в цій області не призводять до розгальмування; скоріше, вони знаходяться безпосередньо на клітинах, які проектуються в частину мозку, яка викликає почуття огиди. Коли опіоїди зв’язуються з цими клітинами, вони пригнічують їх дію. Усунення цих відразливих почуттів призводить до винагороди – процесу, який називається негативним підкріпленням. Це сприяє приємним і звикаючим якостям опіоїдів.

«Ми виявили мю-опіоїдний рецептор у частині мозку, про яку ніхто не очікував, і це дійсно суперечить усім догмам», — сказав Сміт. «Це популяція клітин, які безпосередньо реагують на опіоїди, що зазвичай не працює».

Протягом десятиліть багато дослідників залежності зосереджувалися на вивченні чотирьох частин мозку: розширеної мигдалини, вентральної тегментальної області, прилеглого ядра та префронтальної кори.

«Вивчення цих чотирьох регіонів не наблизило нас до розробки справжнього терапевтичного засобу для лікування розладу, пов’язаного зі вживанням опіоїдів», — пояснив Сміт. «Тож ми намагаємося отримати більш цілісне уявлення та подивитися, що ще може відбуватися в мозку».

Коли Сміт отримав свої перші результати, які показали, що дорсальне ядро ​​ніжки було найбільш сильно ураженим опіоїдами, йому довелося з’ясувати, що робить ця область мозку.

«Коли я дізнався, що це в префронтальній корі, яка є частиною мозку, яку я дивився тисячі разів, я був дуже здивований», — поділився Сміт. «Я не міг повірити, що ніколи цього не помічав».

Визнаючи важливість дорсального ніжкового ядра у відповідь на опіоїди, вони визначили функцію цієї області мозку шляхом її стимуляції. Це показало, що дорсальне ядро ​​ніжки необхідне для відрази. Вони також виявили, що коли вони видалили опіоїдний рецептор із цієї області мозку, опіоїди перестали приносити користь. Насправді вони стали викликати відразу без опіоїдних рецепторів у дорсальному ніжковому ядрі.

Сміт називає це своєю найцікавішою частиною даних; він ніколи раніше не бачив, щоб опіоїди змінювалися з винагороди на відразу. Коли мишей без опіоїдних рецепторів у дорсальному ядрі ніжки робили залежними від опіоїдів, у них спостерігалися гірші симптоми відміни. Ці висновки свідчать про те, що ця область мозку бере участь не тільки в корисних властивостях опіоїдів, але й у негативних аспектах відміни опіоїдів. Це додатково підтверджує їхні висновки про те, що опіоїдні рецептори в цій області мозку є критичними для розвитку опіоїдної залежності.

Сміт сподівається, що в майбутньому вчені знайдуть способи націлитися на цю область мозку, щоб допомогти людям із розладами, пов’язаними зі зловживанням психоактивними речовинами, запобігаючи поверненню до вживання (рецидиву) і зменшуючи тягу та абстиненцію. Він також сподівається, що це відкриття призведе до розробки знеболюючих, які не викликають звикання.