Порушений метаболізм може бути прихованим винуватцем старіння та хвороб

Старіння — це біологічний процес, якого ніхто не може уникнути. В ідеалі старіння має бути часом для відпочинку та насолоди плодами вашої праці. Старіння також має темну сторону, однак вона часто пов’язана з хворобою. Щосекунди ваші клітини виконують мільярди біохімічних реакцій, які живлять необхідні для життя функції, утворюючи дуже взаємопов’язану метаболічну мережу. Ця мережа дозволяє клітинам рости, розмножуватися та відновлюватися, а її порушення може стимулювати процес старіння.

Але чи старіння викликає зниження метаболізму, чи метаболічні порушення прискорюють старіння? Або обидва? Щоб відповісти на це питання «курка чи яйце», вам спочатку потрібно зрозуміти, як метаболічні процеси порушуються під час старіння та хвороби.

Я науковець і дослідник, і моя лабораторія зосереджена на вивченні складного взаємозв’язку між метаболізмом, стресом і старінням. Зрештою, ми сподіваємося, що ця робота забезпечить стратегії сприяння більш здоровому старінню та більш яскравому життю.

Зв’язок між обміном речовин і старінням

Старіння є найважливішим фактором ризику для багатьох найпоширеніших захворювань суспільства, включаючи діабет, рак, серцево-судинні захворювання та нейродегенеративні розлади. Ключовим фактором виникнення цих проблем зі здоров’ям є порушення клітинного та метаболічного гомеостазу, або балансу.

Порушення гомеостазу дестабілізує внутрішнє середовище організму, що призводить до дисбалансу, який може викликати каскад проблем зі здоров’ям, включаючи метаболічні розлади, хронічні захворювання та порушення функцій клітин, які сприяють старінню та іншим серйозним захворюванням.

Порушений метаболізм пов’язаний з багатьма характерними ознаками старіння клітин, такими як вкорочення теломер, що є пошкодженням захисних кінців хромосом, і геномна нестабільність, схильність до утворення генетичних мутацій.

Порушення метаболізму також пов’язане з поганим функціонуванням мітохондрій; клітинне старіння або коли клітини припиняють ділитися; дисбаланс кишкових мікробів; і знижена здатність клітин виявляти різні поживні речовини та реагувати на них. Неврологічні розлади, такі як хвороба Альцгеймера, є яскравими прикладами вікових захворювань із сильним зв’язком між порушенням регуляції метаболізму та функціональним зниженням.

Наприклад, моя дослідницька група раніше виявила, що у старіючих мишей здатність клітин кісткового мозку виробляти, зберігати та використовувати енергію пригнічується через підвищену активність білка, який модулює запалення. Цей стан дефіциту енергії призводить до посилення запалення, яке посилюється залежністю цих старіючих клітин від глюкози як основного джерела палива.

Експериментальне інгібування цього білка в клітинах кісткового мозку старіючих мишей, однак, відновлює здатність клітин виробляти енергію, зменшує запалення та покращує пластичність ділянки мозку, яка бере участь у пам’яті. Це відкриття свідчить про те, що деяке когнітивне старіння можна повернути назад, перепрограмувавши метаболізм глюкози в клітинах кісткового мозку для відновлення імунних функцій.

Перепрофілювання ліків для лікування хвороби Альцгеймера

У нашому нещодавно опублікованому дослідженні ми з моєю командою виявили новий зв’язок між порушенням метаболізму глюкози та нейродегенеративними захворюваннями. Це змусило нас ідентифікувати препарат, спочатку розроблений для лікування раку, який потенційно можна використовувати для лікування хвороби Альцгеймера.

Ми зосередилися на ферменті під назвою IDO1, який відіграє вирішальну роль на першому етапі розщеплення амінокислоти триптофану. Цей шлях виробляє ключову сполуку під назвою кінуренін, яка живить додаткові шляхи енергії та запальні реакції. Однак надмірне вживання кінуреніну може мати шкідливі наслідки, включаючи підвищення ризику розвитку хвороби Альцгеймера.

Ми виявили, що інгібування IDO1 може відновити пам’ять і функцію мозку в ряді доклінічних моделей, у тому числі в клітинних культурах і мишах. Щоб зрозуміти чому, ми розглянули метаболізм клітин мозку.

Мозок є однією з найбільш залежних від глюкози тканин в організмі. Нездатність правильно використовувати глюкозу для підживлення важливих процесів у мозку може призвести до метаболічного та когнітивного зниження.

Високий рівень IDO1 знижує метаболізм глюкози шляхом утворення надлишку кінуреніну. Таким чином, інгібітори IDO1, які спочатку були розроблені для лікування таких видів раку, як меланома, лейкемія та рак молочної залози, можуть бути перепрофільовані для зменшення кінуреніну та покращення функції мозку.

Використовуючи ряд лабораторних моделей, включаючи мишей і клітини пацієнтів з хворобою Альцгеймера, ми також виявили, що інгібітори IDO1 можуть відновлювати метаболізм глюкози в клітинах мозку.

Крім того, ми змогли відновити метаболізм глюкози у мишей з накопиченням амілоїду та тау-аномальних білків, які беруть участь у багатьох нейродегенеративних захворюваннях, блокуючи IDO1. Ми вважаємо, що перепрофілювання цих інгібіторів може бути корисним для різних нейродегенеративних розладів.

Сприяння більш здоровому когнітивному старінню

Наслідки неврологічних розладів і метаболічного зниження важким тягарем лягають на окремих людей, сім’ї та економіку. Незважаючи на те, що багато вчених зосереджуються на усуненні наступних наслідків цих захворювань, таких як усунення симптомів і уповільнення прогресування, раннє лікування цих захворювань може покращити когнітивні функції зі старінням.

Наші висновки свідчать про те, що націлювання на метаболізм має потенціал не тільки уповільнити неврологічне погіршення, але й зупинити прогресування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, Паркінсона та деменція.

Відкриття нових ідей на перетині стресу, метаболізму та старіння може прокласти шлях до більш здорового старіння. Додаткові дослідження можуть покращити наше розуміння того, як метаболізм впливає на реакції на стрес і клітинний баланс протягом життя.