Вчені розкривають, як ракові клітини обходять хіміотерапію

Дослідження показує, як ракові клітини адаптуються до середовища з низьким вмістом глюкози, протистоять хіміотерапії, зберігаючи нуклеотиди уридину та уникаючи апоптозу. Нове дослідження розкриває дві стратегії, які пухлини використовують, щоб уникнути ліків, призначених для їх голодування та знищення, як продемонстрували лабораторні експерименти з раковими клітинами.

Хоча хіміотерапія успішно лікує рак і продовжує життя пацієнтів, відомо, що вона не діє на всіх довго, оскільки ракові клітини змінюють процес, за допомогою якого вони перетворюють паливо в енергію (метаболізм), щоб перевершити дію ліків. Багато з цих препаратів є так званими антиметаболіками, які порушують клітинні процеси, необхідні для росту та виживання пухлини.

Три таких препарати, використані в дослідженні — ралтитрексед, N-(фосфонацетил)-l-аспартат (PALA) і бреквінар — працюють, щоб запобігти виробленню раковими клітинами піримідинів, молекул, які є важливим компонентом генетичних літерних кодів або нуклеотидів, які утворюють РНК і ДНК. Ракові клітини повинні мати доступ до запасів піримідину, щоб виробляти більше ракових клітин і виробляти нуклеотиди уридину, основне джерело палива для ракових клітин, оскільки вони швидко розмножуються, ростуть і гинуть. Порушення швидких, але крихких шляхів синтезу піримідину, як це розроблено деякими хіміотерапевтичними методами, може швидко позбавити ракові клітини голоду та спонтанно призвести до їх смерті (апоптоз).

Під керівництвом дослідників з NYU Langone Health і його Центру раку Перлмуттера нове дослідження показує, як ракові клітини виживають у ворожому середовищі через постійну нестачу енергії з глюкози (хімічний термін для цукру в крові), необхідної для стимулювання росту пухлини. За словами дослідників, це краще розуміння того, як ракові клітини ухиляються від спроб препаратів вбити їх у середовищі з низьким вмістом глюкози, може призвести до розробки кращих або ефективніших комбінованих методів лікування.

Середовище з низьким вмістом глюкози та стійкість до раку

Результати дослідження , опубліковані в онлайн-журналі Nature Metabolism 26 листопада, показали, що середовище з низьким вмістом глюкози, населене раковими клітинами, або мікрооточення пухлини, перешкоджає споживанню раковими клітинами існуючих запасів нуклеотидів уридину, що робить хіміотерапію менш ефективною.

Зазвичай нуклеотиди уридину утворюються та споживаються, щоб допомогти створювати генетичні літерні коди та метаболізм паливних клітин. Але коли конструкція ДНК і РНК блокується цією хіміотерапією, споживання пулів нуклеотидів уридину також блокується, як виявили дослідники, оскільки глюкоза потрібна для зміни однієї форми уридину, UTP, на іншу придатну для використання форму, UDP-глюкозу. Дослідники кажуть, що іронія полягає в тому, що мікрооточення пухлини з низьким вмістом глюкози, своєю чергою, уповільнює споживання клітинами нуклеотидів уридину та, ймовірно, уповільнює швидкість загибелі клітин. Дослідники кажуть, що ракові клітини мають закінчитися будівельними блоками піримідину, включаючи нуклеотиди уридину, перш ніж клітини самознищаться.

В інших експериментах мікрооточення пухлини з низьким вмістом глюкози також не могло активувати два білки, BAX і BAK, що знаходяться на поверхні мітохондрій, паливного генератора клітини. Активація цих тригерних білків розпадає мітохондрії та миттєво запускає низку ферментів каспаз, які допомагають ініціювати апоптоз (загибель клітин).

Наслідки для майбутніх терапій

«Наше дослідження показує, як раковим клітинам вдається компенсувати вплив мікрооточення пухлини з низьким вмістом глюкози та як ці зміни в метаболізмі ракових клітин мінімізують ефективність хіміотерапії», — сказав провідний дослідник Мінву Нам, доктор філософії, докторант відділу патології в Медична школа Гроссмана Нью-Йоркського університету та онкологічний центр Перлмуттера.

«Наші результати пояснюють те, що досі було незрозумілим щодо того, як змінений метаболізм мікрооточення пухлини впливає на хіміотерапію: низький рівень глюкози уповільнює споживання та виснаження нуклеотидів уридину, необхідних для стимулювання росту ракових клітин, і перешкоджає апоптозу або смерті ракових клітин», — сказав старший дослідник Річард Поссемато, доктор філософії. Поссемато є доцентом кафедри патології Медичної школи імені Гроссмана Нью-Йоркського університету, а також членом Онкологічного центру Перлмуттера.

Поссемато, який також є співкерівником Програми біології ракових клітин у Перлмуттері, каже, що результати дослідження його команди одного разу можна буде використати для розробки хіміотерапії або комбінованої терапії, яка змінить або змусить ракові клітини реагувати так само на низький рівень глюкози. мікрооточення, як це було б у стабільному мікросередовищі глюкози.

Він також каже, що можна розробити діагностичні тести для вимірювання того, як ракові клітини пацієнта швидше за все реагуватимуть на мікрооточення з низьким вмістом глюкози, і передбачити, наскільки добре пацієнт може відреагувати на певну хіміотерапію.

Поссемато каже, що його команда планує дослідити, як блокування інших шляхів розвитку ракових клітин може спровокувати апоптоз у відповідь на цю хіміотерапію. Він зазначає, що деякі експериментальні препарати, такі як Chk-1 та інгібітори ATR, уже існують, які можуть досягти цього, але потребують додаткових досліджень, оскільки інгібітори Chk-1 та ATR погано переносяться пацієнтами.

Для дослідження дослідники провели сканування 3000 генів ракових клітин, які, як відомо, беруть участь у клітинному метаболізмі, щоб визначити шляхом видалення, які необхідні для виживання ракових клітин після хіміотерапії. Більшість генів, які вони знайшли, які були важливими для виживання клітин у пухлинних середовищах з низьким вмістом глюкози, також були залучені до синтезу піримідину, точного біологічного шляху, на який націлена багато хіміотерапій. Це зосередило їхні експерименти на тому, як різні вирощені в лабораторії клони ракових клітин реагували на низький рівень глюкози після хіміотерапії та на які інші хімічні процеси впливав знижений рівень цукру.