Кто руководит нашими генами? Загадки эпигенетики

Задумывались ли вы над тем, как в нашем организме образуются и слаженно работают столько разных клеток? Начнем, наверное, с молекулы ДНК, которая обеспечивает способность каждой клетки сохранять и передавать по наследству информацию о ее строении и функциях. ДНК есть во всех клетках, кроме тех, которые теряют ее в процессе жизни. Она, будто книга с инструкциями-генами. Другие важные биологические молекулы — РНК — отвечают за правильное прочтение этих инструкций. Они передают информацию, по шаблону которой уже выстраиваются белки. Белки, в свою очередь, выполняют огромное количество функций, благодаря которым живет и работает клетка.

Нужно отметить, что наша ДНК очень плотно упакована — иначе она просто не вместилась бы в ядро клетки. Примерная длина ДНК человека — около двух метров, а размер ядра измеряется в микрометрах. Поэтому ДНК накручивается на белки-гистоны, уплотняется многократно и образует компактную конструкцию, которую мы называем хроматином. Но для того, чтобы образовалась РНК, необходимо, чтобы упаковка ДНК немного раскрутилась в месте нужного гена. Это одно из явлений, объясняющих феномен, почему все наши гены не проявляются одновременно, более того, некоторые из них делают это чаще, некоторые реже, а некоторые вообще «молчат». Соотношение таких генов отличается от клетки к клетке. Поэтому клетки нашей печени не такие, как клетки мышц, хотя ДНК, которую они держат в ядре, от рождения одинакова. По сути, клеточная ДНК записывает инструкции вроде «я могу танцевать и петь, лепить из глины, вышивать». И в некоторых клетках это прочитывается как «я могу танцевать и петь», часть клеток читает «я могу лепить из глины», а часть — «я могу вышивать». И имеем, соответственно, набор клеток с разными способностями, хотя ДНК у всех одинаковая. Вот именно то, как это все регулируется, и исследует, в частности, наука эпигенетика.

Эпигенетические дирижеры генного оркестра

Что же изучает эпигенетика? На уровне отдельных клеток она исследует влияние, которое руководит работой наших генов, работает с тем, что есть, но как дирижер принуждает некоторые гены-инструменты молчать, а некоторые быть громче — и может создать очень разную музыку, имея тот же состав оркестра.

Одним из таких примеров, наверное, известных всем, есть случаи с разным внешним видом (да и не только видом) близнецов, ДНК которых абсолютно одинакова. Но в течение жизни они могут подвергаться разному влиянию внешней среды, вести разный образ жизни, и в результате это влияет на них, делая разными людьми.

При чем же здесь эпигенетика? Было обнаружено, что на хромосомах идентичных близнецов эпигенетические мотки в возрасте трех лет очень похожи, а вот в возрасте 50 лет значительно отличаются. Эти мотки — метильные группы, прикрепленные на молекулу ДНК. Так, получается, само лишь наличие или отсутствие какой-то химической метки на нашей ДНК настолько сильно влияет на наш внешний вид и здоровье?

Давайте разбираться.

Первый вопрос, который может возникнуть: зачем нужна вся эта эпигенетика (точнее, эпигенетические изменения или модификации)? Даже если все гены-инструменты работают хорошо и приятно звучат, без нот и дирижера хорошую музыку они не сыграют. Должно быть понятно, что и как играть, когда кому молчать, какие делать динамические оттенки, какой темп и т.п. Поэтому регуляция работы ДНК нужна и важна, даже для одноклеточных организмов.

На сегодняшний день выделяют три основных эпигенетических механизма: это уже упомянутое нами метилирование молекулы ДНК, а также регуляция хроматина через добавление разных химических групп к белкам-гистонам и, конечно, большое количество так называемых некодирующих РНК (то есть РНК, которые после транскрипции не образуют белки, но все же самостоятельно работают в клетке).

Метилирование ДНК — это действительно химическая модификация молекулы ДНК, которая весьма устойчива и просто так сама не происходит. Для этого есть специальные белки-катализаторы (ферменты). Одни из них присоединяют к ДНК метильную группу, а другие ее отсоединяют. Самую важную роль в регуляции работы генов играет их метилирование в местах, которые называются промоторами, — именно там происходит запуск гена в работу. Но метильные группы препятствуют этому, соответственно, ген с такой меткой будет молчать, пока его не «разметилируют».

С гистонами дело немного сложнее, потому что к ним уже присоединяются не только метильные группы, а еще и ацетильные и некоторые другие. В зависимости от того, какая метка и в каком месте будет присоединена к гистонам, хроматин либо свернется плотнее, закрыв доступ к генам, расположенным на этом участке, либо же раскроется, подставив гены для образования на их основе РНК, они будут звучать в этом оркестре.

Некодирующие РНК — это вообще отдельная и невероятно интересная история. В течение долгого времени считалось: если ген не кодирует белок, то он вроде бы и не нужен, так, какой-то генетический мусор. К удивлению, в нашей ДНК этого мусора оказалось чересчур много. И вот в какой-то момент ученые выяснили, что на самом деле, хоть эта ДНК и не кодирует белок, РНК, образующаяся на ее основе, играет в клетке не менее важную роль. Некодирующие РНК очень разные, у них разные размеры и огромный набор функций. Например, микро-РНК могут разрушать РНК генов, которые уже прошли транскрипцию. Вместе с тем длинные некодирующие РНК могут стать «суперменами», оттянуть на себя микро-РНК и спасти матричную РНК гена. Но они также умеют и многое другое. На сегодняшний день трудно найти процесс в клетке, на который бы не влияли эти молекулы. Недаром в 2024 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили за открытие микро-РНК.

А теперь вспомните на минутку, каким простым вам все казалось раньше: есть ДНК, есть гены, в зависимости от этих генов мы имеем определенные признаки. А получается, что все зависит далеко не только от них.

Влияет ли образ жизни на наши гены и передаются ли эти изменения по наследству?

Интересно, как внешние условия влияют на перечисленные выше эпигенетические процессы? Ученые на сегодняшний день еще не могут исчерпывающе ответить на этот вопрос, однако кое-что уже известно и, конечно, постоянно ведутся новые интересные исследования.

Мы знаем, что некоторые токсины могут непосредственно влиять на ферменты, которые проводят метилирование. Также на метилирование может влиять диета — если не потреблять достаточного количества фолиевой кислоты и холина, которые поставляют нашему организму метильные группы, упомянутым выше ферментам не будет откуда брать материал для проведения метилирования в клетке. Гормоны стресса, а также некоторые вещества, отвечающие за воспаления в нашем организме, могут запускать в клетке процессы, которые будут направлять ферменты-модификаторы гистонов в конкретные участки на хроматине. Эти ферменты добавляют в белки-гистоны ацетильные группы или удаляют их из них, что меняет состояние хроматина и доступность генов на этих участках. Некодирующие РНК тоже весьма чувствительны к многим факторам. Например, витамин D напрямую контролирует ряд длинных некодирующих РНК.

На самом деле нам не нужно брать на себя всю ответственность за регуляцию наших генов. Как минимум это слишком сложно. Все клетки нашего организма имеют уникальные эпигенетические мотки, которые формируются еще во время нашего развития. Так, во время оплодотворения сперматозоидом яйцеклетки их ДНК снимает (почти все) свои мотки до «базовых настроек». В течение развития эмбриона эпигенетические параметры наших клеток динамично меняются, пока не стабилизируются, сформировав новый целостный организм. Разные его клетки будут иметь свою эпигенетическую «подпись» — это определяет их специализацию, в результате в мышечных клетках проявляются гены, которые отвечают за работу мышц, в нервных — те, что делают клетку нервной, способной воспринимать и передавать нервные импульсы, а в половых клетках перед установлением их собственных эпигенетических меток стираются все, попавшие туда в начале, даже те, что оставались после оплодотворения. В итоге ненужные каждой из этих клеток гены молчат и не мешают остальным создавать свою уникальную музыку. Следует также добавить, что на эпигенетические мотки плода может влиять состояние организма матери. Например, было показано, что стресс матери во время беременности приводит к неправильному метилированию некоторых генов будущего ребенка.

К сожалению, иногда в течение жизни, под влиянием, в частности, внешних факторов, эти уникальные мотки могут нарушаться. Некоторые из этих нарушений настолько критичны для работы клеток, что могут приводить к появлению разных заболеваний. В зависимости от того, что и где изменилось, это могут быть такие болезни как рак, диабет, аутоимунные или психические расстройства. Ни одна из систем не застрахована от таких изменений. Однако ученые понемногу учатся их исправлять. Для некоторых болезней (преимущественно для рака) уже разработали и разрешили использовать лекарство, которое влияло, например, на метилирование ДНК или ацетилирование гистонов.

Также эпигенетические изменения происходят во время старения организма. Общий уровень метилирования ДНК в большинстве тканей снижается с возрастом, зато новые метильные мотки могут появляться на отдельных «избранных» генах. Ученые исследовали этот процесс и даже разработали «эпигенетические часы» — так, с помощью определенных меток метилирования можно определить биологический возраст своих тканей. Конечно, человек — такое существо, которому хотелось бы научиться повернуть назад стрелки этих часов. Пока известно, что лучше всего влияет на них здоровый образ жизни: сбалансированная диета, физическая активность, неупотребление всяческих токсичных для организма веществ, а также минимизация стресса.

Кроме определения биологического возраста, эпигенетические изменения можно использовать и как маркеры разных заболеваний. Есть много исследований, которые показывают, что по метилированию определенных генов, изменению уровня микро-РНК или длинных некодирующих РНК можно улучшить диагностику, точнее описать характер и прогноз заболевания, откорректировать лечение.

И, наконец, вопрос, который волнует многих: передаем ли мы свои эпигенетические изменения потомкам?

Сейчас нет окончательного подтверждения такой передачи у людей. Как видим, природа старается это предотвратить, обнуляя эпигенетические мотки во время образования половых клеток и после оплодотворения. Есть некоторые работы, вроде бы показывающие возможность эпигенетического наследования, но нет оснований утверждать, что оно обязательное и систематичное.

Итак, эпигенетика — очень интересная наука, она интенсивно развивается и уже сейчас обогащает наше понимание влияния окружающей среды на развитие организма, его здоровье и то, как его сохранить.