Хто керує нашими генами? Загадки епігенетики

Чи замислювалися ви над тим, як у нашому організмі утворюється й злагоджено працює стільки різних клітин? Почнімо, напевно, з молекули, що забезпечує здатність кожної клітини зберігати й передавати в спадок інформацію про її будову та функції, — з ДНК. ДНК є в усіх клітинах, окрім тих, які її втрачають у процесі життя. Вона — наче книга з інструкціями-генами. Інші важливі біологічні молекули — РНК — відповідають за правильне прочитання цих інструкцій. Вони передають інформацію, за «шаблоном» якої вже вибудовуються білки. Білки, своєю чергою, виконують ту величезну кількість функцій, завдяки яким живе та працює клітина.

Слід зазначити, що наша ДНК досить щільно упакована — інакше б вона просто не вмістилась у ядро клітини! Приблизна довжина ДНК людини — близько двох метрів, а розмір ядра вимірюється в мікрометрах. Тому ДНК накручується на білки-гістони, ущільнюється багато разів — і утворює компактну конструкцію, яку ми називаємо хроматином. Але для того, щоб утворилася РНК, необхідно, щоб упаковка ДНК трохи розкрутилась у місці потрібного гену. Це одне з явищ, яке пояснює феномен, чому всі наші гени не проявляються одночасно, ба більше, деякі з них роблять це частіше, деякі рідше, а деякі взагалі «мовчать». Співвідношення таких генів відрізняється від клітини до клітини — тому клітини нашої печінки не такі самі, як клітини м’язів, хоча ДНК, яку вони тримають у ядрі, від народження однакова. По суті, клітинна ДНК записує інструкції на кшталт «Я можу танцювати й співати, ліпити з глини, вишивати». І в деяких клітинах це прочитується як «Я можу танцювати й співати», частина клітин читає «Я можу ліпити з глини», а частина — «Я можу вишивати». І маємо, відповідно, набір клітин із різними здібностями, хоча ДНК в усіх однакова. От саме те, як це все регулюється, й досліджує, зокрема, наука епігенетика.

Епігенетичні диригенти генного оркестру

Що ж вивчає епігенетика? На рівні окремих клітин вона досліджує вплив, що керує роботою наших генів, працює з тим, що є, але як диригент примушує деякі гени-інструменти мовчати, а деякі бути гучнішими — й може створити дуже різну музику, маючи той самий склад оркестру.

Одним із таких прикладів, які, напевно, відомі всім, є випадки з різним виглядом (та й не тільки виглядом) близнюків, ДНК яких абсолютно однакова. Але протягом життя вони можуть зазнавати різних впливів зовнішнього середовища, вести різний спосіб життя — і в підсумку це впливає на них, роблячи «різними людьми».

До чого ж тут епігенетика? Було виявлено, що на хромосомах ідентичних близнюків епігенетичні мітки у віці трьох років є дуже подібними, а от у віці 50 років — значно різняться. Ці мітки — метильні групи, причеплені на молекулу ДНК. То, отже, сама лише наявність чи відсутність якоїсь хімічної мітки на нашій ДНК настільки сильно впливає на наш вигляд і здоров’я?

Давайте розбиратися.

Перше запитання, яке може постати: навіщо потрібна вся ця «епігенетика» (точніше, епігенетичні зміни чи модифікації)? Навіть якщо всі гени-інструменти працюють добре й приємно звучать, без нот і диригента гарної музики вони не зіграють. Має бути зрозуміло, що, як грати, коли кому мовчати, які робити динамічні відтінки, який темп тощо. Тому регуляція роботи ДНК потрібна й важлива, навіть для одноклітинних організмів!

На сьогодні виділяють три основні епігенетичні механізми: це вже згадане нами метилювання молекули ДНК, а також регуляція хроматину через додавання різних хімічних груп до білків-гістонів і, звісно, велика кількість так званих некодуючих РНК (тобто тих РНК, які після транскрипції не утворюють білків, але все ж таки самостійно працюють у клітині).

Метилювання ДНК — це справді хімічна модифікація молекули ДНК, яка є досить стійкою й просто так сама не відбувається. Для цього є спеціальні білки-каталізатори (ферменти). Одні з них приєднують до ДНК метильну групу, а інші її від’єднують. Найважливішу роль у регуляції роботи генів відіграє їх метилювання в місцях, що мають назву промотори, — саме там відбувається «запуск» гена в роботу. Але метильні групи перешкоджають цьому, відповідно, ген із такою міткою мовчатиме, доки його не «розметилюють».

Із гістонами справа трохи складніша, бо до них уже приєднуються не тільки метильні групи, а ще й ацетильні та деякі інші. Залежно від того, яка мітка й у якому місці буде приєднана до гістонів, хроматин або згорнеться щільніше, закривши доступ до генів, розташованих на цій ділянці, або ж розкриється, підставивши гени для утворення на їх основі РНК, вони звучатимуть у цьому «оркестрі».

Некодуючі РНК — це взагалі окрема й неймовірно цікава історія. Протягом тривалого часу вважалося: якщо ген не кодує білка, то він наче й непотрібний, так, якесь генетичне сміття. На диво, в нашій ДНК цього сміття виявилось аж надто багато. І от у якийсь момент науковці з’ясували, що насправді, хоч ця ДНК й не кодує білка, проте РНК, яка утворюється на її основі, відіграє в клітині не менш важливу роль. Некодуючі РНК є дуже різноманітними, мають різні розміри та величезний набір функцій. Наприклад, мікро-РНК можуть руйнувати РНК генів, які вже пройшли транскрипцію. Водночас довгі некодуючі РНК можуть виступити «суперменами» й відтягнути на себе мікро-РНК, урятувавши матричну РНК гена. Але вони також уміють і багато іншого… На сьогодні важко знайти процес у клітині, на який би не впливали ці молекули! Недарма 2024 року Нобелівську премію з фізіології та медицини присудили за відкриття мікро-РНК.

А тепер згадайте на хвилинку, яким простим вам усе здавалося раніше: є ДНК, є гени, залежно від цих генів ми маємо певні ознаки. А виходить, що все залежить далеко не тільки від них!

Чи впливає спосіб життя на наші гени й чи успадковуються ці зміни?

Цікаво, як зовнішні умови впливають на перелічені вище епігенетичні процеси? Науковці на сьогодні ще не можуть вичерпно відповісти на це запитання, проте дещо вже відомо й, звісно, постійно ведуться нові цікаві дослідження.

Ми знаємо, що деякі токсини можуть безпосередньо впливати на ферменти, що здійснюють метилювання. Також на метилювання може впливати дієта — якщо не споживати достатньої кількості фолієвої кислоти й холіну, які постачають нашому організму метильні групи, згаданим вище ферментам не буде звідки брати матеріал для здійснення метилювання в клітині. Гормони стресу, а також деякі речовини, що відповідають за запалення в нашому організмі, можуть запускати в клітині процеси, що спрямовуватимуть ферменти-модифікатори гістонів до конкретних ділянок на хроматині. Ці ферменти додають або видаляють із білків-гістонів ацетильні групи, що змінює стан хроматину й доступність генів на цих ділянках. Некодуючі РНК теж дуже чутливі до багатьох чинників. Наприклад, вітамін D напряму контролює низку довгих некодуючих РНК.

Насправді нам не потрібно брати на себе всю відповідальність за регуляцію наших генів. Щонайменше це занадто складно. Всі клітини нашого організму мають унікальні епігенетичні мітки, які формуються ще під час нашого розвитку. Так, під час запліднення сперматозоїдом яйцеклітини їх ДНК скидає (майже всі) свої мітки до «базових налаштувань». Протягом розвитку ембріона епігенетичні параметри наших клітин динамічно змінюються, доки не стабілізуються, сформувавши новий цілісний організм. Різні його клітини матимуть свій епігенетичний «підпис» — це визначає їх спеціалізацію, в результаті у м’язових клітинах проявляються гени, що відповідають за роботу м’язів, у нервових — ті, що роблять клітину нервовою, здатною сприймати та передавати нервові імпульси, а у статевих клітинах перед установленням їх власних епігенетичних міток стираються всі, що потрапили туди на початку, навіть ті, які залишалися після запліднення. В підсумку непотрібні кожній із цих клітин гени мовчать і не заважають решті створювати свою унікальну «музику». Слід також додати, що на епігенетичні мітки плоду може впливати стан організму матері — так, наприклад, було показано, що стрес матері під час вагітності призводить до «неправильного» метилювання певних генів майбутньої дитини.

На жаль, часом протягом життя, під впливом, зокрема, зовнішніх чинників, ці унікальні мітки можуть порушуватися. Деякі з цих порушень настільки критичні для роботи клітин, що можуть призводити до виникнення різних захворювань. Залежно від того, що й де змінилося, це можуть бути такі хвороби, як рак, діабет, аутоімунні чи психічні розлади. Жодна із систем не застрахована від таких змін. Проте науковці потроху вчаться їх виправляти — для деяких хвороб (переважно для раку) вже було розроблено й дозволено використовувати ліки, які впливають, наприклад, на метилювання ДНК чи ацетилювання гістонів.

Також епігенетичні зміни відбуваються під час старіння організму. Загальний рівень метилювання ДНК у більшості тканин знижується з віком, натомість нові метильні мітки можуть з’являтися на окремих «обраних» генах. Науковці дослідили цей процес і навіть розробили «епігенетичні годинники» — так, за допомогою певних міток метилювання можна визначити біологічний вік своїх тканин. Звісно, людина — така істота, якій би хотілося навчитись розвертати назад стрілки цього годинника. Поки відомо, що найкраще впливає на них здоровий спосіб життя — збалансована дієта, фізична активність, невживання всіляких токсичних для організму речовин, а також мінімізація стресу.

Крім визначення біологічного віку, епігенетичні зміни можна використовувати і як маркери різних захворювань. Є багато досліджень, які показують, що за метилюванням певних генів, зміною рівнів мікро-РНК чи довгих некодуючих РНК можна покращити діагностику, точніше описати характер і прогноз захворювання, відкоригувати лікування.

І, нарешті, запитання, яке хвилює багатьох: чи передаємо ми свої епігенетичні зміни нащадкам?

Наразі немає остаточного підтвердження такої передачі в людей. Як бачимо, природа намагається їй запобігти, «обнуляючи» епігенетичні мітки під час утворення статевих клітин і після запліднення. Є деякі роботи, що начебто показують можливість епігенетичного спадкування, але немає підстав стверджувати, що воно є обов’язковим і систематичним.

Отже, епігенетика — дуже цікава наука, вона інтенсивно розвивається й уже зараз збагачує наше розуміння впливу навколишнього середовища на розвиток організму, його здоров’я й те, як його зберегти.