Вчені виявили, як сконструйовані бактерії посилюють імунну систему, щоб знищити рак

Десятиліттями вчені досліджували потенціал бактерій у боротьбі з раком, але на заваді стояли бар’єри безпеки та ефективності. Тепер дослідницька група зламала код того, як генно-інженерні бактерії, зокрема DB1, можуть вибірково націлюватися на пухлини та знищувати їх. Команда дослідників на чолі з професором Ченлі Лю з Шеньчженьського інституту передових технологій при Китайській академії наук (CAS) і професором Ічуанем Сяо з Шанхайського інституту харчування та здоров’я при CAS розкрила ключовий механізм бактеріальної терапії раку за допомогою генно-інженерного штаму бактерій. Їхні висновки були опубліковані сьогодні (3 березня) в науковому журналі Cell.

Ідея використання бактерій для боротьби з раком сягає 1860-х років. Однак, незважаючи на свою довгу історію, бактеріальна терапія раку важко набула клінічної популярності через побоювання щодо безпеки та ефективності.

Виклики та інновації в синтетичній біології

Останні досягнення в синтетичній біології привели до створення нових протипухлинних бактерій, що відкриває нові можливості в імуноонкології. Проте залишається одна серйозна проблема: зрозуміти, як ці бактерії уникають імунної системи організму, одночасно активуючи протипухлинну відповідь. У цьому дослідженні дослідники розробили сконструйований штам бактерій під назвою Designer Bacteria 1 (DB1). Цей штам створений для процвітання в пухлинній тканині, одночасно видаляючись зі здорової тканини, досягаючи як цілеспрямованого підходу до пухлин, так і ефективного ефекту очищення пухлини.

Розкриття ролі клітин CD8+ TRM

Щоб зрозуміти, як DB1 одночасно досягає цих ефектів, дослідники дослідили взаємодію між бактеріями та пухлинами. Вони виявили, що протипухлинна ефективність DB1 тісно пов’язана з CD8⁺ T-клітинами тканинної пам’яті (TRM) у пухлині, які відновлюються та розширюються після терапії DB1. Інтерлейкін-10 (IL-10) відіграє вирішальну роль в опосередкуванні цього ефекту, ефективність якого залежить від високої експресії рецептора інтерлейкіну-10 (IL-10R) на клітинах CD8⁺ TRM.

Петля зворотного зв’язку IL-10 і пам’ять пухлини

Щоб дослідити молекулярні механізми, що лежать в основі високої експресії IL-10R на клітинах CD⁸⁺ TRM, дослідники провели серію обчислювальних і кількісних експериментів. Вони виявили, що IL-10 зв’язується з IL-10R на клітинах CD⁸⁺ TRM, активуючи білок STAT3 і додатково сприяючи експресії IL-10R. Це встановило позитивну петлю зворотного зв’язку, дозволяючи клітинам зв’язувати більше IL-10 і створюючи нелінійний гістерезисний ефект, за допомогою якого клітини CD⁸⁺ TRM «запам’ятовують» попередню стимуляцію IL-10 під час пухлиногенезу. Висока експресія IL-10R на клітинах CD⁸⁺ TRM була використана бактеріально-індукованим сплеском IL-10, який активував і розширював клітини CD⁸⁺ TRM для очищення пухлинних клітин.

Мікрооточення пухлини та модуляція імунної системи

Щоб дослідити джерело IL-10 в мікрооточенні пухлини (TME) після бактеріальної терапії, дослідники виявили, що асоційовані з пухлиною макрофаги (TAM) посилюють експресію IL-10 після стимуляції DB1 через сигнальний шлях Toll-like Receptor 4 (TLR4). Цікаво, що IL-10 зменшив швидкість міграції асоційованих з пухлиною нейтрофілів (TAN), допомагаючи DB1 уникати швидкого очищення. Ці процеси залежали від високої експресії IL-10R в імунних клітинах, асоційованих з пухлиною, підкреслюючи критичну роль гістерезису IL-10R.

Новий шлях для бактеріальної терапії раку

«Наші висновки висвітлюють важливий, але раніше невирішений механізм терапії бактеріального раку. З’ясований механізм гістерезису IL-10R не тільки дає цінну інформацію, але також служить керівним принципом для розробки сконструйованих бактерій, підвищуючи безпеку та ефективність», – сказав професор Лю.