Вчені розгадують таємницю раку, яка існує десятиліттями

Препарати проти раку, які пригнічують CDK7, швидко перекривають шляхи, відповідальні за проліферацію клітин, протягом декількох хвилин. Щоб органи могли розвиватися, рости та регенерувати, клітини повинні ділитися та розмножуватися, процес, відомий як проліферація. Однак коли цей процес порушується, це може призвести до неконтрольованого росту клітин і розвитку раку.

Нове дослідження CU Boulder, опубліковане в Science Advances, дає новаторське розуміння ролі таємничого ферменту CDK7 у регулюванні цього процесу. Дослідження показує, що експериментальні ліки проти раку, націлені на CDK7, можуть швидко, протягом декількох хвилин, порушити шляхи експресії генів, які підживлюють проліферацію клітин у широкому діапазоні тканин.

«Ця робота розглядає давню таємницю навколо ферменту, який має важливе значення для регуляції клітинного циклу та клітинної проліферації», — сказав старший автор Ділан Таатджес, професор кафедри біохімії. «Це не тільки допомагає нам зрозуміти фундаментальний біологічний процес, важливий для розвитку, але також має широке терапевтичне застосування».

Розуміння загадки

Протягом десятиліть дослідники раку та фармацевтичні компанії з інтересом розглядали циклін-залежну кіназу (CDK7) через її роль як «головного регулятора» проліферації клітин. CDK7 робить це двома способами: він вмикає інші ферменти, відомі як кінази, включаючи CDK 1, 2, 4 і 6, які стимулюють клітини до поділу та розмноження. Він також регулює експресію генів способами, які досі залишалися незрозумілими. Нове дослідження показало, що він контролює функцію білків, які називаються факторами транскрипції, які впливають на те, коли і як експресуються гени.

Хоча CDK7 має вирішальне значення для нормального розвитку, деякі види раку, включаючи агресивний і важко піддається лікуванню «потрійний негативний» рак молочної залози, захоплюють цей процес, щоб стимулювати стрімке зростання. Останніми роками кілька компаній розробили інгібітори CDK7, які під час клінічних випробувань сповільнювали ріст пухлини. Але не зовсім зрозуміло, як вони це роблять. Ліки мають серйозні побічні ефекти, і в ході клінічних випробувань їм не вдалося повністю знищити пухлини.

Щоб краще зрозуміти, як працює цей головний регулятор, Таатжес об’єднався з Робіном Дауелем, професором молекулярної, клітинної біології та біології розвитку; Тейлор Джонс, на той час аспірант з біохімії; та колеги з Інституту BioFrontiers CU Boulder.

Дослідники застосували інгібітор CDK7, наданий Syros Pharmaceuticals і вже використовувався в клінічних випробуваннях, до ракових клітин тканин людини. Потім вони використали складні обчислювальні методи, щоб спостерігати, по суті, в реальному часі, що відбувається далі.

Вони виявили, що протягом 30 хвилин основний набір факторів транскрипції, які включають гени, що спонукають клітини до проліферації, був рівномірно закритий. В інших експериментах було виявлено, що цей самий набір факторів транскрипції постійно ввімкнений у всіх перевірених проліферуючих клітинних лініях. Це включало 79 клітинних ліній, в основному від раку людини, що представляють 27 різних типів тканин. Це вперше вказує на універсальний механізм, за допомогою якого CDK7 контролює проліферацію людських клітин, сказав Таатьес.

«Ми виявили, що в секунду, коли ви пригнічуєте CDK7, усі ці основні фактори транскрипції вимикаються одночасно, зупиняючи проліферацію», — сказав Таат’єс.

Промоутери придушення раку

Дослідницька група вказує на один конкретний білок, який, як ковдра, накинута на ділянку полум’я, що зростає, здається, пригнічує всі фактори транскрипції одночасно, коли CDK7 пригнічується. Білок, білок ретинобластоми 1 (RB1), добре відомий як ключовий ген пригнічення пухлини, нормальна функція якого часто порушується раком. Але спроби націлити RB1 за допомогою ліків були в основному безуспішними.

«Це дослідження показує, що CDK7 контролює функцію RB1 — відкриття, яке може відкрити двері для нових способів терапевтичного впливу на RB1», — сказав Таат’єс.

Тим часом інша роль CDK7 — стимулювання ферментів, які спонукають клітини до поділу та розмноження — також блокується перевіреним інгібітором, але це відбувається повільніше та не залежить від основного набору факторів транскрипції. У сукупності ці висновки свідчать про те, що можна розробити нові методи лікування, які швидко вимикають деякі хвороботворні функції ферменту, залишаючи його корисні ролі недоторканими.

«Замість того, щоб, по суті, використовувати кувалду, щоб припинити всю діяльність CDK7, можливо, ви можете припинити лише одну галузь його діяльності, яка є більш важливою для проліферації пухлини, мінімально порушуючи нормальну функцію клітин», — сказав Таат’єс.