Бій імунітету з раком: як наука допомагає організму перемагати

Ми всі знаємо про таке захворювання, як рак. Якщо спитати нас, як він виникає і чому, перше, що спадає на думку, — через шкідливі звички, погану екологію, генетичну схильність. Але чи замислювалися ви колись над цим на рівні клітини? Давайте спробуємо перенестись у цей світ, «зрозуміти» злоякісні клітини і дізнатися про способи, якими вони обдурюють імунну систему. А також дізнаємося, що вже вигадала і впровадила біомедична наука, щоб із цим боротися.

Як рак обдурює імунну систему?

Ракові клітини — це «свої, які зрадили» і стали шкідливими, тож в імунології вони лежать у категорії «змінене своє». Як і на чужорідні елементи, на них звертає увагу головна захисниця нашого організму — імунна система. Передусім клітини вродженого імунітету проникають у пухлину і там стають частиною її мікрооточення. Вони можуть викликати запалення, виділяючи різноманітні речовини — так звані цитокіни — і залучаючи ще більше імунних клітин із кровотоку. Парадоксально, але захисний процес запалення, який мав би знищувати небезпеку, у випадку раку часто перетворюється на хронічний процес і навіть сприяє розвитку пухлини. Проте не все безнадійно, адже зазвичай незабаром додаються ще й специфічні сили захисту, вони вже не просто бачать, що це потенційний ворог, а й можуть відрізнити його за конкретними унікальними ознаками. Ми називаємо ці ознаки антигенами. Всі наші клітини мають антигени, тільки от на ракових з’являються такі, яких немає на здорових, тож специфічний імунітет може знищувати їх прицільно точково.

Ще здавна були помічені випадки зменшення чи зникнення пухлини після гострої інфекційної хвороби (тоді імунітет, працюючи на повну, заодно вбивав і пухлинні клітини). Насправді це надзвичайно рідкісне явище, проте можливе. І науковці справді покладали величезні надії на те, що, простимулювавши імунітет, можна ефективно боротися з пухлинами. Як це зробити? Ну, наприклад, ввести суміш бактерій безпосередньо в пухлину, як це робив Вільям Бредлі Колі, батько сучасної імунотерапії. Хоча його й розкритикували, але у 70-х роках XX століття науковці повернулися до цієї ідеї. Відома кожному з вас протитуберкульозна вакцина БЦЖ, яка складається з ослаблених живих бактерій, донині використовується для лікування раку сечового міхура.

Однак злоякісні клітини — маніпулятори і пристосуванці. Часом навіть може здатися, що вони розумні — настільки хитромудрими є їхні шляхи уникнення імунної відповіді. По-перше, їхні антигени і так не є дуже яскравими, клітини імунної системи можуть їх просто пропустити. Проте пухлини не покладаються на це. Вони вигадали спосіб заховати свої антигени і, здавалося б, злитися з натовпом, залишитися невпізнаними. Але це не завжди їх рятує. Давайте уявимо, що антигени — це документи, які перевіряє наша служба безпеки — імунні клітини. Можна позбутися ворожого паспорта, але ж натомість має бути правильний, свій, чи не так? А ракові клітини тоді не мають жодного. А от у нас є спеціальні імунні клітини, натуральні кілери, які знаходять і знищують клітини «без документів».

Та найгірше, що роблять пухлинні клітини, — вони маніпулюють нашими власними клітинами і навіть вербують їх на свій бік. Наприклад, макрофаги — це ті клітини, які повинні професійно поїдати пухлинні клітини, стимулювати запалення, обробляти і демонструвати ракові антигени клітинам специфічного імунітету, після спілкування з ними змінюються, починають їм допомагати, навіть захищати від інших імунних клітин. І вони у цьому не єдині, наприклад, невеличкі нейтрофіли з кровотоку так само можуть ставати на бік ворога, зокрема, розчищаючи простір для просування пухлини по організму. А ще ракові клітини можуть робити імунні клітини толерантними. Уявіть, Т-лімфоцит специфічно впізнав ракову клітину, вже готовий запустити програму знищення, а вона йому показує певну молекулу — і наша імунна клітина завмирає, не виконуючи свого завдання… В результаті всередині та навколо пухлини утворюється таке собі мікрооточення з наших власних толерантних/помічних імунних і не тільки клітин, і рак не просто виживає — він прогресує з їхньою допомогою.

Сучасна імунотерапія: як імунну систему навчають боротися з раком

Як ви бачите, сьогодні ми знаємо багато про взаємодію раку й імунної системи. А значить, науковці навчилися використовувати ці знання для боротьби з онкологічними захворюваннями. Ми вже згадували термін «імунотерапія», але насправді це дуже широке поняття, яке включає різні методи і підходи. Об’єднує їх те, що вони спрямовані на допомогу нашій власній імунній системі боротися з раком. Наприклад, 2018 року Нобелівська премія з фізіології та медицини відійшла Джеймсу П.Еллісону та Тасуку Хонджо за відкриття терапії раку шляхом пригнічення негативної імунної регуляції. Самі по собі ці ліки не вбивають раку. Вони позбавляють перешкод наші власні Т-лімфоцити, блокуючи молекули, які викликали їхнє толерантне ставлення до пухлини. Коли це стається, Т-лімфоцит, який впізнав пухлинну клітину з її антигеном, активується і вбиває її.

Одним із способів, на який покладали багато надій, є введення цитокінів, щоб простимулювати імунну систему. Два з них — інтерлейкін -2 і інтерферон-гамма — навіть затверджені FDA для лікування деяких видів раку. На жаль, при введенні в організм цитокіни не активують боротьби конкретно з пухлиною, ні, вони впливають на всю імунну систему, а також є токсичними у високих дозах, ще й у відповідь можуть запускатися стримуючі програми, які пригнічують надмірне запалення і, зокрема допомагають пухлині. Тим не менш науковці повністю не відмовляються від цього напряму досліджень, намагаючись знайти розумніші рішення.

Згадані вище види імунотерапії є досить звичайними в технічному сенсі — людина отримує всередину якісь ліки, просто діють вони на імунітет. А що, як я скажу, що можна діяти на імунні клітини не тільки всередині пацієнта, а й поза організмом? Тобто витягнути їх із крові, запрограмувати на знищення пухлини і повернути назад? Виглядає фантастично, але насправді цей спосіб уже застосовують для лікування деяких видів раку. Можливо, ви навіть чули про терапію з дивною назвою «CAR T». Так от, вона полягає в тому, що спочатку з пацієнта отримують його власні Т-лімфоцити, потім у лабораторії їх генетично модифікують, вставляючи у них так званий химерний антигеновий рецептор — він робить ці Т-лімфоцити специфічними саме до конкретних пухлинних клітин цього пацієнта. Потім їх розмножують у пробірці і повертають пацієнту, — тепер його організм збагачений навченими захисниками з «фотороботом» ракових клітин, вони знаходять їх, впізнають і знищують. У такий спосіб уже лікують певні види раку крові, але зараз ведуться випробування і для інших онкологічних хвороб.

Вакцини проти раку

І, звісно, говорячи про імунотерапію, не можемо оминути увагою вакцини проти раку. Щоправда, слово «вакцина» більше асоціюється у нас із профілактикою, ніж із лікуванням, чи не так? Тож чи можна зробити профілактичне щеплення від раку? Насправді так, проти такого, виникнення якого пов’язане з вірусною інфекцією. Дійсно, вакцинація від вірусу папіломи людини і вірусу гепатиту В є профілактикою раку шийки матки і раку печінки відповідно. Та все ж багато протиракових вакцин розробляються саме для лікування. Як і у випадку з іншими вакцинами, існує багато способів, як технічно це зробити. Наприклад, можна забрати імунні клітини у пацієнта (зокрема дендритні клітини, які професійно презентують антиген Т-лімфоцитам), «показати» їм антиген його пухлини і запустити їх назад, таким чином навчивши імунну систему краще бачити ракові клітини. Існує протиракова вакцина, в основі якої лежить вірус, що потрапляє в організм і навчає імунну систему бачити рак.

Та, напевно, найбільш перспективними є ДНК і РНК-вакцини проти раку. Пам’ятаєте мРНК-вакцини проти COVID-19? Нам усім було дивно, як їх так швидко зробили. Насправді відповідь дуже проста: принаймні одна з компаній, які першими зробили протиковідну мРНК-вакцину, вже давно розробляла цю технологію, от тільки не проти вірусу, а проти раку… А коли настала пандемія, просто швиденько вставила у неї потрібний антиген. Такі вакцини відносно легко зробити дуже персоналізованими. У пацієнта беруть ракові клітини, детально досліджують їх і вставляють у вакцину ті антигени, які є конкретно в цього пацієнта. Потім пакують мРНК у пухирці та вводять в організм. Там їх поглинають дендритні клітини нашого імунітету, обробляють цю інформацію, починають показувати цей антиген усім іншим імунним клітинам — мовляв, ось він, ворог, ось кого ми шукаємо і маємо знищити.

Насправді я перелічила далеко не всі напрями імунотерапії, багато з них активно розвиваються. Наприклад, як я вже згадувала, макрофаги, клітини вродженого імунітету, які мали би вбивати пухлину, часто переходять на її бік. Вважається, що коли всередині пухлини багато макрофагів-зрадників, для пацієнта це поганий прогноз розвитку хвороби. Тож науковці вчаться боротися з цим явищем. Найпростіший спосіб — зменшити кількість макрофагів, спрямувавши ліки проти них. Але ще дуже цікавим підходом є переманити їх знову на «світлий бік» і використати їх проти раку. Ця терапія наразі ще в процесі розробки, але з нею пов’язують великі надії.

Отже, подорожуючи цим мікросвітом, ми усвідомлюємо, наскільки підступним є рак і як майстерно він обдурює наш імунітет. Проте сучасна біомедична наука, спираючись на глибоке розуміння цих взаємодій, розробляє та впроваджує дедалі більш інноваційні стратегії, перетворюючи нашу імунну систему на потужну зброю у боротьбі за життя.