Ученые нашли новое "горячее место мутаций": как возникают генетические заболевания

Ученые определили участок генома человека, где вероятнее всего возникают мутации. Наибольшая уязвимость наблюдается в местах, где РНК-полимераза "открывает" ДНК для считывания информации, - так называемых сайтах начала транскрипции. Новое исследование показало, что именно там формируется стабильная "горячая точка мутаций", критически важная для понимания генетических заболеваний, пишет ScienceAlert.

Сайты начала транскрипции оказались одними из самых чувствительных к повреждениям во всем геноме. Нарушения, возникающие в этих частях, часто вызывают несовершенное восстановление ДНК и могут оставлять постоянные изменения.

"Эти последовательности чрезвычайно подвержены мутациям и являются одними из важнейших функционально важных регионов всего генома человека, вместе с последовательностями, кодирующими белки", - объясняет генетик из Центра геномной регуляции в Испании Донате Вегхорн.

Мутации обычно возникают, когда организм не может полностью восстановить поврежденную ДНК, и большинство из них не оказывают влияния на здоровье. Часть мутаций может быть полезной, ведь именно они двигают эволюцию, но вредные изменения способны вызвать серьезные заболевания и наследоваться. По оценкам, от редких генетических болезней страдают около 300 миллионов человек в мире.

Во время транскрипции - процесса копирования ДНК в РНК, риск повреждений значительно увеличивается. РНК-полимераза распутывает ДНК, "открывая" ее для копирования, и этот механизм может давать сбои. В результате клетки испытывают сотни тысяч повреждений ежедневно, оставляющих "рубцы" в генетическом материале.

Чтобы исследовать, как эти процессы влияют на мутации, команда исследователей проанализировала огромные массивы данных и опубликовала результаты в журнале Nature Communications. Они отследили чрезвычайно редкие мутации в почти 15 000 генах более 220 000 человек. Ученые также изучили данные 10 "трио" - секвенирование геномов отца, матери и ребенка для выявления новых, ненаследуемых мутаций.

У носителей унаследованных редких мутаций ученые обнаружили четкую горячую точку именно в местах начала транскрипции. Но в данных о новых мутациях эта закономерность исчезала, что сначала поставило под сомнение существование такого явления. Впоследствии анализ 11 исследований мозаичных мутаций, которые возникают в первые дни после оплодотворения, объяснил это расхождение.

В мозаичных данных горячая точка проявилась снова, идентично той, что фиксировалась в наследственных мутациях. Из-за того, что мозаичные мутации присутствуют только в части клеток, алгоритмы часто воспринимают их как шум и отсеивают, что и скрывало истинную картину.

"Эти исследования имеют слепое пятно. Чтобы обойти это, можно было бы посмотреть на схемы совместного появления мутаций, чтобы помочь выявить наличие мозаичных мутаций. Или же еще раз пересмотреть данные и пересмотреть отвергнутые мутации, которые возникают вблизи начала транскрипции генов, на которые больше всего влияет горячая точка", - отмечает Вегхорн.

Объединив три независимых набора данных, исследователи смогли объяснить механизм возникновения мутаций в этих участках. Начало гена - это активное и хрупкое место, где РНК-полимераза останавливается для временного распутывания ДНК. Если процесс длится слишком долго или дает сбой, возникают повреждения, которые не восстанавливаются полностью.

Результаты исследования дополняют представления о происхождении мутаций. Они также могут усилить точность моделей, которые применяют в изучении генетических заболеваний.

Недавно у кенийского народа туркана, проживающего в экстремальных условиях пустыни, ученые обнаружили уникальную генетическую адаптацию: вариант гена STC1, который значительно усиливает способность почек удерживать воду в организме. Эта мутация, возникшая примерно 5000-7000 лет назад, помогла племени выжить в условиях жары и недостатка воды.